缺失与重复

缺失和重复是改变染色体片段拷贝数的结构重排：缺失会移除一段DNA，使其拷贝数少于正常，而重复则会增加一个额外的拷贝。由于它们改变了遗传物质的总量，因此属于不平衡重排，其影响在很大程度上取决于受影响区域内的基因以及这些基因对剂量的敏感程度。

Definition

缺失是染色体片段的丢失，导致该区域的拷贝数减少；重复是染色体片段额外拷贝的获得。两者都是拷贝数变化，并且根据定义是不平衡的，因为它们改变了遗传物质的总量。

Scope

本主题涵盖了缺失和重复的定义、产生它们的分子机制、从肉眼可见的片段到亚微观拷贝数变异的大小范围，以及将它们与表型联系起来的剂量逻辑。它将它们视为细胞遗传学和结构重排中的方法学和概念性主题，而非针对任何特定综合征的临床指导。

Core questions

• 丢失或获得的染色体区域是哪个，它有多大？
• 什么机制产生了拷贝数变化？
• 受影响的基因是否表现出剂量敏感性？
• 这种变化是肉眼可见的还是亚微观的？

Key concepts

• 拷贝数变异 (CNV)
• 单倍体不足
• 三倍体敏感性
• 微缺失和微重复
• 非等位同源重组
• 低拷贝重复序列（片段重复）
• 复发性与非复发性重排

Mechanisms

许多复发性缺失和重复是由侧翼低拷贝重复序列（片段重复）之间的非等位同源重组引起的，这些重复序列在重组过程中错位，导致中间片段的丢失或获得；非复发性事件则更多地由非同源末端连接或基于复制的机制引起，正如 Hastings 及其同事所综述的。表型效应源于基因剂量：当一个功能性拷贝不足时，丢失一个拷贝可能导致单倍体不足（haploinsufficiency），而获得一个拷贝可能通过三倍体敏感性（triplosensitivity）引起问题。Davoli 及其同事的研究表明，区域内剂量敏感基因的累积密度有助于解释哪些片段的获得和丢失在癌症基因组中反复被选择。

Clinical relevance

缺失和重复是评估发育障碍、先天性异常和肿瘤时发现的主要类型，检测它们对于基因诊断至关重要。染色体微阵列（chromosomal microarray）被定位为不明原因发育障碍或先天性异常个体的一线检测，正是因为它能够解析亚微观的获得和丢失。本条目描述了这些变化是如何被概念化和检测的，并非个体诊断或治疗决策的依据。

Epidemiology

拷贝数变异是人类基因组的普遍特征，Alkan 及其同事总结的利用阵列和测序方法进行的调查发现，亚微观片段的获得和丢失在个体之间很常见；只有一小部分与剂量敏感区域重叠并导致疾病。报告的频率在很大程度上取决于检测平台的分辨率。

Evidence & guidelines

Miller 及其同事（2010）的共识声明建议将染色体微阵列作为不明原因发育障碍或先天性异常的一线临床检测，理由是它能够检测到低于常规核型分析分辨率的临床相关缺失和重复。

History

一旦染色体显带技术允许同源染色体之间进行片段匹配，可见的缺失和重复就被识别出来，但2000年代基于阵列的方法改变了这种现象的规模，揭示了拷贝数变异在基因组中普遍存在。Alkan 及其同事回顾了连续技术如何将可检测的大小范围从兆碱基尺度的微观变化扩展到小的亚微观变异。

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• Stephen J. Elledge

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• davoli-2013

Frequently asked questions

为什么缺失和重复被认为是不平衡重排？

因为它们改变了遗传物质的总量——缺失移除了一个片段，重复增加了一个额外的拷贝——它们改变了基因剂量，这是不平衡重排的决定性特征。

为什么相同大小的缺失或重复在不同区域会有不同的影响？

其影响取决于受影响片段中的基因及其剂量敏感性；富含单倍体不足或三倍体敏感基因的区域会产生表型，而基因贫乏或剂量耐受的区域可能影响很小或没有影响。