拷贝数变异

拷贝数变异（CNV）是结构变异的一种形式，其中DNA片段在个体之间存在的拷贝数量不同——通常通过减少拷贝的缺失或增加拷贝的重复来实现。CNV的范围从千碱基到兆碱基，占人类遗传多样性的很大一部分，并且可以通过改变其所包含基因的剂量来影响表型。

Definition

拷贝数变异是一种结构变异，其中一个DNA片段（通常为一千碱基或更大）相对于参考基因组存在可变数量的拷贝，主要通过缺失（拷贝丢失）和重复（拷贝获得）产生。

Scope

本主题涵盖DNA拷贝的获得和丢失，作为一种独特的、由剂量定义的结构变异类别：CNV如何产生，其剂量效应如何与表型相关，以及如何检测和解释它们。它补充了关于染色体结构变异的更广泛的姊妹主题，后者也包括平衡重排。这是关于概念的参考材料，而非临床管理指南。

Key concepts

• 拷贝获得（重复）和拷贝丢失（缺失）
• 基因剂量
• 剂量敏感性、单倍剂量不足和三倍剂量敏感性
• 非等位同源重组
• 复发性与非复发性CNV
• 良性拷贝数多态性
• 染色体微阵列检测
• 不完全外显和可变表达

Mechanisms

拷贝数变化主要通过重组和复制机制产生：侧翼节段重复之间的非等位同源重组产生具有一致断裂点的复发性CNV，而复制错误和末端连接产生大小可变的非复发性CNV（Hastings et al., 2009）。CNV主要通过改变基因剂量来影响表型——删除剂量敏感（单倍剂量不足）基因或增加三倍剂量敏感基因的拷贝数——并且还可能在其断裂点处破坏或融合基因。许多CNV是常见的良性多态性，全基因组研究表明它们覆盖了基因组的很大一部分，并有助于基因表达的变异（Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006）。

Clinical relevance

CNV是发育和神经精神疾病以及复发性基因组疾病的公认病因，染色体微阵列是其评估中常见的首选检测方法。解释CNV需要区分良性多态性与影响剂量敏感基因的剂量变化，并且一些致病性CNV表现出不完全外显和可变表达。本主题描述了CNV如何产生和评估，并非个体诊断或治疗决策的依据。

Epidemiology

拷贝数变异是人类遗传变异的一种常见形式，共同占据了基因组的很大一部分；大规模调查发现，大多数常见的CNV是良性的，并且它们在基因表达的可遗传差异中占有可测量的份额（Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010）。

Debates

为什么一些致病性CNV会表现出不同的结果？

某些与疾病相关的CNV表现出不完全外显和可变表达，携带者从无症状到严重受影响不等；这归因于修饰变异、二次打击和环境因素，使得仅凭CNV预测结果变得复杂。

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

拷贝数变异与结构变异有何关系？

拷贝数变异是结构变异的一个子集，特指不平衡的变化——缺失和重复——它们改变了DNA片段的拷贝数量，而不是像倒位和易位那样的平衡重排。

所有的拷贝数变异都有害吗？

不是。许多CNV是常见的良性多态性，没有明显影响。临床意义取决于变化的尺寸和位置，以及它是否改变了对拷贝数敏感的基因的剂量。