生物标志物与不良结局通路

生物标志物是生物过程、暴露或效应的可测量指标。在毒理学中，它们用于检测、量化和解释生物体对有害物质的反应。不良结局通路（AOPs）是结构化的框架，它将分子起始事件通过一系列关键生物学步骤连接到具有监管意义的不良结局，为生物标志物提供了机制骨干，赋予其解释性意义。

Definition

生物标志物是作为正常生物过程、病理过程或对暴露或干预的反应的指标，被客观测量和评估的特征；不良结局通路是一种概念性结构，它通过可测量的关键事件，将现有机制知识从分子起始事件连接到与风险评估相关的不良结局。

Scope

本条目涵盖了生物标志物的定义和分类（暴露、效应和易感性生物标志物），它们作为毒性测试终点的应用，以及连接机制事件与结局的不良结局通路框架。它解释了生物标志物和AOPs如何帮助整合体外、动物和人体数据。这是一个方法学和概念性主题，不提供特定标志物的诊断阈值或临床解释。

Core questions

• 给定生物标志物指示什么，是暴露、效应还是易感性？
• 生物标志物如何进行资格认定和验证以用于毒性评估？
• 不良结局通路如何将分子事件与关注的结局联系起来？
• 生物标志物和AOPs如何帮助将机制和体外数据整合到风险评估中？

Key concepts

• 暴露、效应和易感性生物标志物
• 分子起始事件
• 关键事件和关键事件关系
• 具有监管相关性的不良结局
• 生物标志物资格认定和验证
• 替代终点
• 体外和体内证据的整合

Key theories

不良结局通路框架

一种结构化的方法，用于将机制证据组织成从分子起始事件通过可测量的关键事件到不良结局的序列，具有明确的关键事件关系，旨在使机制和体外数据可用于监管毒理学。

Mechanisms

生物标志物根据其反映的内容进行分类：暴露生物标志物（一种物质或其代谢物，或其分子相互作用）、效应生物标志物（指示损害的可测量生化或生理变化）和易感性生物标志物（改变反应的因素）。不良结局通路框架将机制知识组织成一个链条，始于分子起始事件（物质与生物靶点之间的首次相互作用），通过一系列在生物组织层面不断增加的可测量关键事件，最终导致与监管决策相关的不良结局。生物标志物与这些关键事件相对应，使得来自细胞检测和动物或人体研究的数据能够沿着共同的机制轴线对齐，并整合到证据权重评估中。

Clinical relevance

生物标志物和不良结局通路日益影响着药物和化学品安全评估的方式，以及机制和非动物证据的解释。理解这些概念有助于批判性评估机制性安全数据。本条目是对方法学和概念的描述，并非个体生物标志物结果解释或临床决策的依据。

Evidence & guidelines

生物标志物定义工作组提出的生物标志物术语框架已被广泛采用，监管机构也实施了正式的生物标志物资格认定流程。由Ankley及其同事于2010年提出的不良结局通路概念得到了国际知识库（AOP-Wiki和OECD AOP项目）的支持，并在不断发展的综合测试和评估指南中被引用。这些框架正在发展中，尚未成为所有终点统一的监管标准。

History

生物标志物在临床化学和职业医学中有着悠久的历史，但其概念框架由生物标志物定义工作组于2001年巩固，该工作组标准化了生物标志物、替代终点和临床终点之间的区别。不良结局通路概念起源于生态毒理学，由Ankley及其同事于2010年提出，随后发展成为组织机制毒理学的通用工具，正如Vinken所讨论的，这与国家研究委员会在2007年呼吁的以机制为重点的重新定位相一致。

Debates

不良结局通路和相关生物标志物能承载多少监管权重？

AOPs提供了一种透明的方式来整合机制和体外数据，但大多数通路尚未完全表征，关于在它们能够推动而非仅仅支持监管决策之前所需的置信水平和完整性，目前仍在持续讨论中。

Key figures

• Gerald Ankley
• Mathieu Vinken

Seminal works

• biomarkers-wg-2001
• ankley-2010
• vinken-2013

Frequently asked questions

暴露生物标志物和效应生物标志物有什么区别？

暴露生物标志物表明物质已进入体内（例如物质本身或其代谢物），而效应生物标志物表明暴露导致的可测量生物学变化。它们回答不同的问题：是否发生暴露与是否正在产生损害。

不良结局通路中的分子起始事件是什么？

它是物质与其生物靶点之间的首次相互作用，启动了导致不良结局的事件链。它锚定通路，是机制性（通常是体外）证据进入框架的起点。