亚慢性毒性和慢性毒性测试

亚慢性毒性和慢性毒性测试通过在较长时间内反复将动物暴露于某种物质，以检测单次暴露可能遗漏的累积性、器官特异性和迟发性不良反应。亚慢性研究通常持续动物寿命的一小部分（在啮齿动物中通常约为90天），而慢性研究则持续动物寿命的大部分时间，两者对于估算未观察到不良反应的暴露水平至关重要。

Definition

亚慢性毒性和慢性毒性测试包括重复给药研究，其中在数周到动物大部分寿命的时间内施用某种物质，以识别毒性靶器官并估算剂量-反应关系，包括用于监管评估的未观察到不良反应水平（NOAEL）。

Scope

本条目涵盖了重复给药测试的原理、亚急性、亚慢性与慢性持续时间之间的区别、所检查的终点（临床体征、临床化学、组织病理学）以及参考点（如未观察到不良反应水平（NOAEL）和基准剂量）的推导。这是一个方法学主题，不提供测试方案或特定物质的安全阈值。

Core questions

• 重复暴露会影响哪些器官和系统，以及在什么剂量下？
• 未观察到不良反应的最高剂量是多少（NOAEL）？
• 随着暴露时间的增加，效应如何累积或变化？
• 重复给药发现如何用于推导人类暴露的参考值？

Key concepts

• 重复给药暴露
• 亚急性、亚慢性与慢性持续时间
• 未观察到不良反应水平（NOAEL）
• 最低观察到不良反应水平（LOAEL）
• 基准剂量建模
• 靶器官毒性与组织病理学
• 不确定性（安全）系数

Mechanisms

重复给药研究在规定时间内向动物组施用分级剂量，并检查一系列终点：体重和食物消耗、血液学和临床化学、器官重量以及详细的组织病理学。通过比较给药组与对照组，研究人员识别毒性靶器官和剂量-反应关系。无不良反应的最高剂量（NOAEL）和有不良反应的最低剂量（LOAEL）是评估的基准；越来越多地，基准剂量模型拟合完整的剂量-反应数据，以估算具有置信区间的确定效应水平，从而提供一个更具统计学基础的参考点。然后将所选参考点除以不确定性系数，以得出人类指导值。

Clinical relevance

重复给药毒性数据是监管机构应用于药物、食品添加剂和环境化学品的参考剂量、每日允许摄入量和安全裕度的基础。了解这些参考点是如何推导的，有助于对安全证据进行批判性评估。本条目描述了测试方法，并非设定个体暴露限值或临床决策的依据。

Evidence & guidelines

重复给药测试通过协调一致的OECD测试指南进行了标准化，涵盖了从28天（亚急性）到90天（亚慢性，例如TG 408）再到慢性以及慢性/致癌性联合研究（例如TG 452，TG 453）的持续时间，ICH下也有针对药物的并行指导。出发点的推导已从NOAEL转向基准剂量方法，并且这些指南会定期更新。美国国家研究委员会2007年的报告质疑了长期依赖终生啮齿动物生物测定的做法，并主张采用基于机制的替代方案。

History

重复给药动物生物测定法在二十世纪中叶确立为检测仅在长时间暴露下才出现的效应的主要手段，并通过OECD和其他测试指南逐步协调。NOAEL成为设定人类暴露限值的标准参考点，后来由基准剂量模型补充。慢性研究，特别是终生致癌性生物测定，其资源密集型和长时间的性质，一直是开发美国国家研究委员会2007年愿景中倡导的更短、基于机制的替代方案的主要动力。

Debates

应将NOAEL还是基准剂量作为标准出发点？

NOAEL受限于实际测试的剂量和研究效力，而基准剂量建模使用整个剂量-反应曲线并产生置信区间；许多机构现在在数据允许的情况下更倾向于基准剂量，尽管NOAEL仍被广泛使用。

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

亚慢性毒性测试和慢性毒性测试有什么区别？

区别在于相对于动物寿命的持续时间。亚慢性研究使动物暴露其寿命的一小部分（在啮齿动物中通常约为90天），而慢性研究则持续其大部分寿命，以检测缓慢发展的效应。

什么是NOAEL？

未观察到不良反应水平是未检测到统计学或生物学上显著不良反应的最高测试剂量。它是从研究中得出的参考点，而不是个体有保证的安全暴露水平。