毒理学测试与监管评估
毒理学测试是一套结构化的实验程序，用于表征化学品、药物和其他制剂的不良影响，并支持其安全性决策。它涵盖了不同持续时间的整体动物研究、基于细胞和组织的检测方法以及作用机制框架，并为监管风险评估中的危害识别和剂量-反应步骤提供依据。
Definition
毒理学测试与监管评估是一门学科，关注于设计、实施和解释实验，以识别和量化物质的危害特性，并将这些结果转化为支撑监管安全评估的危害和剂量-反应特征。
Scope
本领域旨在引导读者了解毒性如何被测量和解释。它将主要的测试模式进行分组：短期（急性）研究和历史上的LD50、亚慢性期和慢性期内的重复给药研究、作为动物测试替代方案的体外和基于细胞的模型，以及生物标志物和不良结局通路在连接测量与机制方面的应用。本领域将这些视为方法学主题，而非具体使用的协议，不提供特定物质的测试说明或安全性判定。
Sub-topics
Core questions
- 某种制剂会产生哪些不良影响，以及在何种暴露水平下产生？
- 暴露的持续时间和途径如何影响观察到的毒性？
- 机制和体外证据如何减少、优化或替代整体动物测试？
- 测试结果如何转化为监管决策的危害识别和剂量-反应评估？
Key concepts
- 危害识别和剂量-反应评估
- 急性与重复给药测试
- 未观察到不良作用水平（NOAEL）和基准剂量
- 3R原则（替代、减少、优化）
- 体外和替代方法
- 不良结局通路
- 良好实验室规范和测试指南协调
Mechanisms
测试策略围绕暴露持续时间和生物学水平进行组织。急性研究探讨单次或短期暴露的影响；亚慢性研究和慢性研究则通过重复暴露动物来检测累积性、器官特异性和延迟效应，并估计如未观察到不良作用水平（NOAEL）等阈值。体外系统利用细胞和组织以更高的通量且无需整体动物来探究特定的毒性机制。在这些方法中，不良结局通路框架将初始分子事件与监管相关的结局联系起来，提供了机制支架，有助于将体外、生物标志物和体内数据整合为连贯的评估。
Clinical relevance
本领域的方法产生了监管机构和临床医生在评估药物和环境制剂时所依赖的安全证据。了解毒性数据是如何产生的以及它们能显示什么、不能显示什么，是健康科学中批判性证据评估的一部分。本条目描述的是测试方法学，不作为诊断、暴露管理或个体治疗决策的依据。
Evidence & guidelines
在国际上，毒性测试受协调的测试指南（特别是OECD化学品测试指南）和良好实验室规范标准的约束，并有如ICH药物指导原则等监管框架。自美国国家研究理事会2007年提出毒性测试愿景以来，该领域日益强调基于机制和非动物方法，尽管替代方法的监管接受度仍是一个活跃且不断发展的领域，而非既定标准。
History
现代毒性测试起源于20世纪早期标准化急性致死性测量的努力，并在20世纪中叶后通过国家和国际测试指南得以规范化。LD50曾主导急性测试，但已逐渐被使用更少动物的程序所取代。美国国家研究理事会2007年的报告提出了一个有影响力的愿景，即从描述性的整体动物测试转向基于机制的、主要采用体外方法，这一重新定位持续塑造着该领域。
Debates
- 动物测试能在多大程度上被体外和计算方法取代？
- 在减少动物使用方面存在广泛共识，但在当前替代方法能在多大程度上重现监管决策历来所依赖的整合性、整体生物体反应方面存在分歧。
Key figures
- Thomas Hartung
- Robert Kavlock
- Raymond Tice
Related topics
Seminal works
- nrc-2007
- hartung-2009-nature
Frequently asked questions
- 毒性测试中，危害和风险有什么区别？
- 危害是物质造成损害的内在能力，测试对其进行表征；风险则额外取决于暴露。毒性测试主要建立危害和剂量-反应，然后将这些信息与暴露信息结合起来进行风险评估。
- 什么是3R原则？
- 3R原则是指在测试中替代、减少和优化动物使用。它们是体外和基于机制方法开发以及最大限度减少所需动物数量程序背后的指导原则。