毒理学总论
毒理学总论是关于化学、物理和生物制剂如何在生命系统中产生有害作用的基本概念。该领域围绕少数几个统一的理念展开：剂量决定毒性；暴露与效应通过可定义的关系联系在一起；制剂固有的致害能力（危害）与在实际条件下造成伤害的可能性（风险）是不同的；以及身体对异物进行化学转化，这些转化既可以解毒，也可以（矛盾地）激活它们。
Definition
毒理学是研究化学、物理和生物制剂对生物体的不利影响，包括这些影响的机制、暴露与反应之间的关系以及对由此产生的风险进行评估的学科。
Scope
本领域旨在向读者介绍毒理学作为一门科学的概念核心，而非任何特定的毒物或临床综合征。它阐述了剂量与反应之间的关系、危害与风险的区别、制剂进入身体的途径、急性和慢性毒性的时间模式以及异生物质的代谢处理。具体的有毒制剂、器官特异性毒理学和临床管理在其他地方论述；此处重点是构成整个学科基础的共同词汇和推理。
Sub-topics
Core questions
- 暴露的程度与不良效应的程度和概率有何关系？
- 制剂的内在危害与其在实际暴露条件下造成的风险有何区别？
- 制剂通过何种途径到达其作用部位，以及该途径如何影响毒性结果？
- 身体的代谢系统如何决定异源化学物质是被解毒还是变得更具毒性？
- 单次高暴露和长期低水平暴露在所造成的损伤上有何不同？
Key concepts
- 剂量与暴露
- 危害与风险
- 暴露途径
- 急性和慢性毒性
- 异生物质代谢与生物激活
- 靶器官毒性
- 阈值和未观察到不良作用水平
Key theories
- 剂量-反应原则（“剂量决定毒性”）
- 毒性效应的严重程度或频率是所接受剂量的分级函数；几乎任何物质在足够剂量下都可能有害，而在低于该剂量时则可耐受，因此量化剂量-反应关系是毒理学的核心任务。
- 毒物兴奋效应
- 对于某些制剂，剂量-反应曲线呈双相，表现为低剂量刺激和高剂量抑制，这种模式对风险评估中从高剂量到低剂量的纯线性外推提出了挑战。
Mechanisms
当制剂以足以扰乱正常功能的浓度到达生物靶点时，就会产生毒性效应。中间步骤由毒代动力学（吸收、分布、代谢和排泄，决定有多少制剂到达靶点）和毒效动力学（与靶点的相互作用和下游损伤）组织。代谢是关键：酶系统，特别是细胞色素P450家族，可能将亲脂性化学物质转化为水溶性代谢物以便排泄，但相同的反应也可能产生反应性中间体，这些中间体与细胞大分子结合并引发损伤。观察到的剂量-反应关系是这些过程在暴露途径、持续时间和模式下整合的最终结果。
Clinical relevance
本领域的原则是临床医生、监管机构和科学家如何解释化学品和药物安全证据、阅读毒性研究以及理解为何在一种环境下有害的制剂在另一种环境下可能被耐受的基础。它们描述了毒性风险是如何概念化和评估的，并为证据评估提供了背景；它们不是个体诊断、暴露管理或治疗决策的依据。
Evidence & guidelines
本领域的定量剂量-反应和风险评估实践借鉴了国家研究委员会（1983）编纂的框架，该框架将危害识别、剂量-反应评估、暴露评估和风险表征分开。诸如半数致死剂量（Trevan, 1927）等基础方法和生物激活的当代机制理解（Guengerich, 2008）在《Casarett and Doull's Toxicology》等标准参考文本中有所总结。
History
“剂量决定毒性”这一格言，归因于16世纪的医生帕拉塞尔苏斯，是该领域概念史的基石。定量毒理学在20世纪早期形成，当时Trevan（1927）将半数致死剂量正式化，作为表达和比较毒性效力的一种方式。在整个20世纪，该学科从急性致死性扩展到机制、慢性及低剂量效应，并正式区分了危害与风险，由国家研究委员会（1983）为监管科学所巩固。
Debates
- 是否存在一个低于该水平就不会造成伤害的阈值？
- 对于许多终点，通常假设存在一个无效应阈值，但对于遗传毒性致癌物和某些其他终点，则存在非阈值或双相（毒物兴奋效应）模型的争论，这对低剂量风险的外推具有重大影响。
Key figures
- Paracelsus
- John W. Trevan
- Edward J. Calabrese
- F. Peter Guengerich
Related topics
Seminal works
- trevan-1927
- nrc-1983
- calabrese-2003
Frequently asked questions
- “剂量决定毒性”是什么意思？
- 它抓住了毒理学的核心原则，即一种物质是否有害取决于其摄入量：几乎任何制剂在足够高的剂量下都可能具有毒性，而在低于某个水平时则可耐受，因此剂量与效应之间的关系，而非物质本身，定义了毒性。
- 毒理学与药理学有何不同？
- 两者都研究化学物质如何与生命系统相互作用，但药理学侧重于有益和治疗作用，而毒理学则侧重于不良作用、其机制以及对它们所构成风险的评估。