疾病（肾/肝功能损害）中药物药代动力学的改变

肾功能和肝功能损害是两种最能预测药物药代动力学改变的器官衰竭。由于肾脏和肝脏是人体清除药物及其代谢产物的主要途径，肾功能或肝功能的下降会降低清除率，延长半衰期，并可能增加药物暴露量——此外，功能损害还会通过对蛋白质结合、体液平衡和血流的继发性影响来改变药物的分布和代谢。

Definition

疾病中药代动力学改变是指由器官功能障碍（主要是肾功能和肝功能损害）引起的药物吸收、分布、代谢和消除的系统性变化，这些变化相对于器官功能正常的人群会降低清除率并改变药物暴露量。

Scope

本主题涵盖肾脏和肝脏功能受损如何改变药物的吸收、分布、代谢和消除：肾脏对药物和活性代谢产物的清除率降低；肝脏代谢减少和首过提取改变；以及器官疾病对血浆蛋白结合、分布容积以及转运蛋白和酶表达的间接影响。这是一个机制性参考主题，不提供剂量规则。

Core questions

• 肾功能下降如何改变肾脏清除药物和代谢产物的清除率？
• 肝功能损害如何改变药物代谢和首过提取？
• 器官疾病如何改变蛋白质结合和分布容积？
• 为什么功能损害对某些药物的影响比其他药物更大？

Key concepts

• 肾清除率和肾小球滤过
• 肝清除率和提取率
• 首过代谢
• 活性和有毒代谢产物蓄积
• 血浆蛋白结合变化
• 分布容积变化
• 半衰期延长

Mechanisms

肾脏通过肾小球滤过和肾小管转运清除许多药物和水溶性代谢产物，因此肾小球滤过率降低会降低肾清除率，并可能导致活性或有毒代谢产物蓄积（Hartmann et al., 2010）。肝脏通过代谢和胆汁排泄清除药物；肝功能损害会降低代谢酶的能力，并通过降低门静脉血流和破坏窦状结构来改变首过提取，从而可能增加高提取率药物的口服生物利用度（Verbeeck, 2008）。这两种疾病还会改变血浆蛋白浓度和结合，改变体液平衡和分布容积，并可能调节代谢酶和转运蛋白的表达，因此暴露量的变化反映了清除率降低和分布改变的综合影响（Wilkinson, 2005）。

Clinical relevance

肾功能和肝功能损害是药物暴露量与典型成人不同的最常见原因之一，这使得它们在证据评估和监管机构对器官损害研究的要求中占据核心地位。本条目解释了处置变化以供参考和教育；它描述了机制，并非剂量或个体治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

这里的理解基于对器官损害中药物处置的临床药理学综述。监管机构要求并在药物开发过程中为专门的肾功能和肝功能损害药代动力学研究提供指导，这些研究描述了损害如何改变特定药物的暴露量。

History

从20世纪70年代起，临床药理学确立了器官衰竭会系统性地改变药物处理，其中肝病中的肝脏首过代谢和肾衰竭中的肾脏消除被记录为主要机制。这项工作为现代药物在肾功能和肝功能损害中进行特征描述的期望奠定了基础。

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

为什么肾脏或肝脏功能损害会增加药物暴露量？

这些器官是清除药物的主要途径；当其功能下降时，清除率会降低，半衰期会延长，因此给定剂量会产生更高且更持久的药物浓度。

功能损害对每种药物的影响都相同吗？

不。对于严重依赖受损器官清除的药物，影响最大；对于主要由其他器官清除或通过疾病不影响的途径清除的药物，影响较小。