肾功能和肝功能损害时的药物剂量

肾功能和肝功能损害时的药物剂量涉及肾脏或肝脏（人体主要的药物清除器官）疾病如何改变药物暴露以及调整治疗所依据的原则。当清除器官受损时，依赖该器官清除的药物和活性代谢物会蓄积，除非根据器官功能的衡量指标预估药物暴露量，否则会增加毒性风险。本主题将肾小球滤过率估算值等替代标志物与清除率的预测变化联系起来。

Definition

研究受损的肾脏或肝脏功能如何改变药物及其代谢物的药代动力学，以及根据器官功能标志物调整受影响患者药物暴露量的原则。

Scope

本条目涵盖肾功能和肝功能损害如何改变药物清除率、分布和蛋白结合；用于预测肾清除率改变的肾功能评估；预测肝清除率相对更困难的问题；以及剂量调整的概念基础。它提供了基础药理学的参考概述，但不提供具体剂量或剂量调整说明。

Core questions

• 肾功能损害如何改变经肾脏清除的药物和活性代谢物的清除率？
• 肝功能损害如何改变药物代谢、蛋白结合和首过提取？
• 肾功能标志物（估算的肾小球滤过率、肌酐清除率）如何用于预测清除率的改变？
• 为什么肝清除率比肾清除率更难通过单一实验室标志物预测？

Key concepts

• 肾清除率和药物原型清除分数
• 肾功能损害时活性代谢物的蓄积
• 估算的肾小球滤过率和肌酐清除率
• 肝清除率、提取率和首过代谢
• 器官疾病中的蛋白结合和游离药物浓度
• Child-Pugh肝功能分级
• 损害时的负荷剂量与维持剂量

Mechanisms

肾脏和肝脏清除大多数药物，因此任何一个器官的疾病都倾向于减少药物消除并增加药物暴露。在肾功能损害中，主要由肾脏清除的药物和活性代谢物会随着滤过功能的丧失而蓄积；其程度可根据肌酐清除率（Cockcroft和Gault）或标准化肌酐估算的肾小球滤过率（Levey及其同事）等肾功能估算值来预测。肝功能损害更为复杂：Verbeeck描述了肝硬化如何减少功能性肝细胞质量和代谢酶活性，改变肝血流量和首过提取，并降低血浆蛋白合成，从而使代谢清除率、生物利用度和结合-游离药物比率可能同时发生变化并相互抵消。由于没有单一的实验室指标能像滤过率估算值总结肾清除率那样总结肝脏药物处理能力，因此预测肝病中的药物暴露本质上更困难。Rowland和Tozer提供了将这些器官变化与预期药物浓度联系起来的清除率和分布原则，包括负荷剂量（由分布容积决定）和维持剂量（由清除率决定）之间的区别。

Clinical relevance

本主题是谨慎评估器官损害如何影响药物以及剂量调整指南背后原理的基础。它描述了将器官功能与药物暴露联系起来的药理学推理，并支持对证据的批判性阅读；它不提供剂量、剂量调整规则或治疗建议，也不能替代当前的临床指南。

Epidemiology

肾功能和肝功能损害在住院患者和老年患者中很常见，当药物暴露未被预估时，受影响器官清除的药物经常导致不良事件。监管机构要求对许多新药进行专门的肾功能和肝功能损害药代动力学研究，以指导药物说明书的制定。

History

器官损害时给药的定量研究随着临床药代动力学的成熟而发展。Cockcroft-Gault方程（1976年）提供了一种简单的床边肌酐清除率估算方法，成为肾脏剂量调整的核心，后来肾脏疾病饮食改良研究（Modification of Diet in Renal Disease study）的方程进一步完善了标准化肌酐估算肾小球滤过率的方法。肝脏给药仍然更具经验性，依赖于综合临床评分而非药物代谢能力的直接衡量。

Debates

哪种肾功能估算值应指导肾脏剂量调整？

肌酐清除率的床边估算值和基于方程的肾小球滤过率估算值可能给出不同的数值，且它们是为不同目的而推导的；在药物剂量方面应使用哪种，以及如何处理极端体型，仍然是一个活跃的方法学问题。

肝脏药物清除率能否通过常规标志物预测？

与肾功能不同，没有单一的肝脏药物代谢能力标志物；Child-Pugh等综合评分与特定药物的清除率仅有松散关联，因此预测肝病中的药物暴露具有不确定性。

Key figures

• Roger Verbeeck
• Andrew Levey
• Donald Cockcroft
• Henry Gault

Seminal works

• verbeeck-2008
• levey-2006
• cockcroft-gault-1976

Frequently asked questions

为什么肾脏或肝脏疾病会改变所需药物的剂量？

这些器官清除大多数药物，因此当其功能下降时，药物和活性代谢物清除速度减慢并蓄积；通过衡量器官功能来预估药物暴露量，以便调整治疗以避免毒性。

为什么肝病中的剂量预测比肾病更困难？

肾功能可以通过肌酐清除率或估算的肾小球滤过率等标志物进行评估，但肝脏药物代谢能力没有等效的单一标志物，而且肝脏疾病会同时改变代谢、血流量和蛋白结合。