Các Khung Phân loại Biến thể Trình tự

Các khung phân loại biến thể trình tự là các bộ quy tắc có cấu trúc giúp chuyển đổi các bằng chứng rời rạc về một biến thể DNA thành một loại ý nghĩa duy nhất, có thể tái tạo. Thay vì dựa vào đánh giá cá nhân, chúng quy định loại bằng chứng nào được tính, mức độ ảnh hưởng của mỗi loại, và cách các bằng chứng có trọng số kết hợp thành các cấp độ như gây bệnh, có khả năng gây bệnh, ý nghĩa không xác định, có khả năng lành tính và lành tính.

Definition

Một khung phân loại biến thể trình tự là một tập hợp được mã hóa các tiêu chí bằng chứng và các quy tắc kết hợp để gán một biến thể trình tự DNA vào một loại ý nghĩa xác định bằng cách sử dụng bằng chứng về quần thể, tính toán, chức năng và sự phân ly.

Scope

Mục này bao gồm logic của phân loại biến thể dựa trên bằng chứng: các loại bằng chứng được sử dụng, kết quả phân cấp, các khung chủ đạo cho các trường hợp dòng mầm và soma, và những thách thức thực tế về tính nhất quán và phân loại lại. Đây là một chủ đề về phương pháp luận, không phải là hướng dẫn lâm sàng cho bất kỳ biến thể cá nhân nào.

Core questions

• Các loại bằng chứng nào được chấp nhận, và mỗi loại được trọng số như thế nào?
• Các tiêu chí có trọng số kết hợp thành một cấp độ ý nghĩa cuối cùng như thế nào?
• Các khung dòng mầm và soma khác nhau như thế nào về mục tiêu và kết quả của chúng?
• Việc phân loại được duy trì nhất quán giữa các phòng thí nghiệm như thế nào, và khi nào một biến thể nên được phân loại lại?

Key concepts

• Phân loại dòng mầm năm cấp độ
• Tiêu chí bằng chứng và mức độ mạnh
• Bằng chứng tần số quần thể
• Dự đoán bằng máy tính (in silico)
• Bằng chứng chức năng và phân ly
• Biến thể có ý nghĩa không xác định
• Phân loại lại theo thời gian

Mechanisms

Một khung xác định các tiêu chí bằng chứng riêng biệt — ví dụ, sự vắng mặt hoặc hiếm gặp trong các cơ sở dữ liệu quần thể lớn, các dự đoán tính toán về tổn thương, dữ liệu chức năng thực nghiệm, sự xuất hiện de novo, và sự đồng phân ly với bệnh trong các gia đình — và gán cho mỗi tiêu chí một hướng (hướng tới gây bệnh hoặc lành tính) và một mức độ mạnh (chẳng hạn như hỗ trợ, trung bình, mạnh, rất mạnh). Các tiêu chí được đáp ứng bởi một biến thể nhất định sau đó được kết hợp theo các quy tắc rõ ràng để tạo ra một trong năm cấp độ dòng mầm (Richards et al., 2015). Các nguồn tài nguyên tham chiếu quần thể như các cơ sở dữ liệu ràng buộc lớn cung cấp phần lớn bằng chứng về tần số và định lượng mức độ dung nạp của mỗi gen đối với biến thể (Karczewski et al., 2020), trong khi các công cụ ưu tiên tính toán xếp hạng các biến thể ứng cử viên trước khi phân loại chính thức (Eilbeck et al., 2017). Khung ung thư điều chỉnh logic này để phù hợp với khả năng hành động lâm sàng hơn là rủi ro di truyền, xếp hạng các biến thể soma theo ý nghĩa điều trị, tiên lượng và chẩn đoán (Li et al., 2017).

Clinical relevance

Các khung phân loại xác định cách các phát hiện biến thể được báo cáo cho các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân, và việc hiểu các cấp độ và giới hạn của chúng là trọng tâm để đánh giá một báo cáo phân tử. Mục này giải thích lý do đằng sau các danh mục; nó không cung cấp giải thích hoặc tư vấn cụ thể về biến thể, vốn đòi hỏi sự tham gia của chuyên gia lâm sàng có trình độ.

Evidence & guidelines

Tài liệu tham khảo chính về dòng mầm là hướng dẫn ACMG/AMP năm 2015 (Richards et al., 2015), và tài liệu tham khảo chính về soma là hướng dẫn AMP/ASCO/CAP năm 2017 (Li et al., 2017). Dữ liệu ràng buộc quần thể (Karczewski et al., 2020) và các đánh giá về ưu tiên biến thể (Eilbeck et al., 2017) mô tả các nguồn bằng chứng mà các khung này dựa vào.

History

Trước khi có các tiêu chí tiêu chuẩn hóa, các phòng thí nghiệm đã phân loại các biến thể bằng các quy tắc ad hoc không nhất quán, tạo ra các kết quả mâu thuẫn cho cùng một biến thể. Hướng dẫn ACMG/AMP năm 2015 đã hợp nhất thực hành dòng mầm thành một sơ đồ năm cấp độ chung, và hướng dẫn AMP/ASCO/CAP năm 2017 đã làm tương tự cho ung thư; việc mở rộng các cơ sở dữ liệu quần thể sau đó đã làm sắc nét các tiêu chí dựa trên tần số.

Debates

Làm thế nào để giải quyết các phân loại không nhất quán giữa các phòng thí nghiệm?

Cùng một biến thể đôi khi được các phòng thí nghiệm khác nhau phân loại khác nhau vì các tiêu chí được áp dụng với sự đánh giá; việc chia sẻ dữ liệu và đặc tả rõ ràng về mức độ mạnh của tiêu chí được đề xuất để giảm sự không nhất quán, nhưng vẫn còn sự chủ quan.

Seminal works

• richards-2015
• li-2017

Frequently asked questions

Năm loại trong khung dòng mầm ACMG/AMP là gì?

Gây bệnh, có khả năng gây bệnh, ý nghĩa không xác định, có khả năng lành tính và lành tính — được gán bằng cách kết hợp các loại bằng chứng có trọng số theo các quy tắc xác định.

Tại sao cùng một biến thể có thể được phân loại khác nhau đối với bệnh di truyền so với ung thư?

Các khung dòng mầm hỏi liệu một biến thể có gây ra bệnh di truyền hay không, trong khi khung ung thư xếp hạng các biến thể soma theo khả năng hành động lâm sàng như mức độ liên quan đến điều trị, vì vậy các mục tiêu và kết quả khác nhau.