Giải thích một biến thể di truyền có nghĩa là gì?

Nó có nghĩa là kết hợp các bằng chứng — tần số quần thể, dự đoán tính toán, dữ liệu chức năng và kiểu di truyền — để quyết định liệu một thay đổi DNA có khả năng gây bệnh, vô hại hay chưa thể phân loại được.

Tại sao rất nhiều biến thể được dán nhãn 'có ý nghĩa không chắc chắn'?

Khi bằng chứng có sẵn không đủ hoặc mâu thuẫn, các khuôn khổ phân loại cố ý đặt một biến thể vào loại không chắc chắn thay vì đánh giá quá mức là gây bệnh hoặc lành tính; việc phân loại lại có thể xảy ra khi có thêm bằng chứng được tích lũy.

Phân tích và Giải thích Đột biến Gen

Phân tích và giải thích đột biến gen là lĩnh vực bệnh học phân tử liên quan đến việc phát hiện những thay đổi trong trình tự và liều lượng DNA, sau đó xác định ý nghĩa của những thay đổi đó — liệu một biến thể là gây bệnh, lành tính hay có ý nghĩa không chắc chắn, và liệu nó là di truyền hay mắc phải. Lĩnh vực này liên kết kết quả kỹ thuật của các xét nghiệm giải trình tự và gen với một đánh giá có cấu trúc, có trọng số bằng chứng về ý nghĩa sinh học và lâm sàng.

Tìm chủ đề với PaperMindSắp ra mắtFind papers & topics

Tools & resources

Tải xuống bản trình chiếu

Learn & explore

VideoSắp ra mắt

Definition

Phân tích và giải thích đột biến gen là việc phát hiện có hệ thống và phân loại dựa trên bằng chứng các biến thể trình tự và cấu trúc DNA, gán cho mỗi biến thể một loại ý nghĩa (ví dụ: gây bệnh, có thể gây bệnh, không chắc chắn, có thể lành tính, lành tính) bằng cách sử dụng bằng chứng từ quần thể, tính toán, chức năng và phân ly.

Scope

Lĩnh vực này định hướng người đọc qua các vấn đề giải thích chính: cách các biến thể được phân loại theo các khuôn khổ tiêu chuẩn hóa, cách cơ chế (mất hay tăng chức năng) định hình cách giải thích, cách xử lý các thay đổi cấu trúc và số lượng bản sao lớn, cách đánh giá các biến thể trong vùng nối gen và vùng điều hòa, và cách phân biệt các biến thể soma (mắc phải) với các biến thể dòng mầm (di truyền). Đây là một tổng quan tham khảo; các yếu tố chi tiết sống trong các mục chủ đề bên dưới nó.

Sub-topics

Core questions

Có những loại thay đổi DNA nào, và chúng được phát hiện và mô tả theo cách tiêu chuẩn hóa như thế nào?
Ý nghĩa lâm sàng hoặc sinh học của một biến thể được xác định từ các bằng chứng hội tụ như thế nào?
Cơ chế phân tử của một biến thể cung cấp thông tin cho việc giải thích nó như thế nào?
Các biến thể di truyền (dòng mầm) và mắc phải (soma) được phân biệt như thế nào, và tại sao sự phân biệt đó lại quan trọng?

Key concepts

Biến thể trình tự
Phân loại khả năng gây bệnh
Biến thể có ý nghĩa không chắc chắn
Mất chức năng và tăng chức năng
Biến thể số lượng bản sao và cấu trúc
Nguồn gốc soma so với dòng mầm
Đánh giá biến thể dựa trên bằng chứng

Mechanisms

Việc giải thích tiến hành bằng cách thu thập nhiều bằng chứng, độc lập một phần, về một biến thể và kết hợp chúng thành một loại. Các cơ sở dữ liệu tần số quần thể cho biết liệu một biến thể có quá phổ biến để gây ra một bệnh hiếm gặp hay không; các công cụ dự đoán tính toán ước tính tác động lên protein hoặc quá trình nối gen; các nghiên cứu chức năng kiểm tra hậu quả bằng thực nghiệm; và sự phân ly trong gia đình liên kết biến thể với kiểu hình. Khung ACMG/AMP cho các biến thể dòng mầm và khung AMP/ASCO/CAP cho các biến thể soma chính thức hóa cách các yếu tố này được cân nhắc để đưa ra phân loại cuối cùng. Cơ chế có vai trò quan trọng xuyên suốt: một đột biến dịch khung trong một gen hoạt động thông qua thiếu hụt đơn bội được giải thích khác với một thay đổi sai nghĩa trong một gen sinh ung thư hoạt động thông qua sự kích hoạt, như đã tóm tắt trong các đánh giá về ưu tiên biến thể và bộ gen ung thư.

Clinical relevance

Giải thích biến thể là nền tảng của nhiều lĩnh vực y học gen, từ chẩn đoán bệnh Mendelian đến mô tả đặc điểm khối u, và việc đọc các báo cáo giải thích một cách phê phán là một phần của thực hành phòng thí nghiệm và lâm sàng. Lĩnh vực này mô tả cách ý nghĩa được suy luận và báo cáo; nó giải thích logic của các khuôn khổ phân loại và không phải là sự thay thế cho tư vấn di truyền cá nhân hóa hoặc các quyết định điều trị.

Evidence & guidelines

Hai khuôn khổ đồng thuận làm nền tảng cho thực hành: tiêu chuẩn ACMG/AMP năm 2015 cho các biến thể trình tự dòng mầm (Richards et al., 2015) và tiêu chuẩn AMP/ASCO/CAP năm 2017 cho các biến thể soma trong ung thư (Li et al., 2017). Các đánh giá phương pháp luận mô tả cách bằng chứng tính toán và quần thể cung cấp thông tin cho việc ưu tiên biến thể (Eilbeck et al., 2017), và các khảo sát về cảnh quan bộ gen ung thư định hình khía cạnh soma của việc giải thích (Vogelstein et al., 2013).

History

Việc giải thích biến thể đã trưởng thành khi quá trình giải trình tự mở rộng từ các gen đơn lẻ sang exome và bộ gen. Các đánh giá tùy tiện ban đầu đã nhường chỗ cho các tiêu chí có cấu trúc, được củng cố cho các biến thể dòng mầm trong hướng dẫn ACMG/AMP năm 2015 và, đối với ung thư, trong hướng dẫn AMP/ASCO/CAP năm 2017; các cơ sở dữ liệu quần thể lớn và các công cụ dự đoán tính toán đã dần dần củng cố cơ sở bằng chứng cho các khuôn khổ này.

Seminal works

richards-2015
li-2017
vogelstein-2013

Frequently asked questions

Giải thích một biến thể di truyền có nghĩa là gì?: Nó có nghĩa là kết hợp các bằng chứng — tần số quần thể, dự đoán tính toán, dữ liệu chức năng và kiểu di truyền — để quyết định liệu một thay đổi DNA có khả năng gây bệnh, vô hại hay chưa thể phân loại được.
Tại sao rất nhiều biến thể được dán nhãn 'có ý nghĩa không chắc chắn'?: Khi bằng chứng có sẵn không đủ hoặc mâu thuẫn, các khuôn khổ phân loại cố ý đặt một biến thể vào loại không chắc chắn thay vì đánh giá quá mức là gây bệnh hoặc lành tính; việc phân loại lại có thể xảy ra khi có thêm bằng chứng được tích lũy.