Giải thích các biến thể gây bệnh và lành tính

Giải thích biến thể là quá trình quyết định xem một thay đổi DNA có khả năng gây bệnh hay vô hại. Cách tiếp cận tiêu chuẩn đặt mỗi biến thể trình tự vào một trong năm cấp độ, từ lành tính đến gây bệnh, bằng cách cân nhắc nhiều bằng chứng độc lập thay vì chỉ dựa vào một đặc điểm duy nhất. Khung này cũng là cơ sở cho việc báo cáo lâm sàng hiện đại về khả năng gây bệnh của biến thể.

Definition

Giải thích biến thể là việc gán có cấu trúc một biến thể trình tự vào một trong năm loại khả năng gây bệnh bằng cách kết hợp các bằng chứng có trọng số theo một khung phân loại tiêu chuẩn hóa.

Scope

Chủ đề này bao gồm sơ đồ phân loại năm cấp độ (lành tính, có thể lành tính, ý nghĩa không chắc chắn, có thể gây bệnh, gây bệnh), các loại bằng chứng được sử dụng (tần số quần thể, dự đoán bằng máy tính, nghiên cứu chức năng, phân ly, xuất hiện de novo và các loại khác), các quy tắc để kết hợp độ mạnh của bằng chứng, và các cải tiến như công thức lại theo Bayes của các tiêu chí và hướng dẫn cụ thể theo gen. Các biến thể số lượng bản sao được giải thích thông qua một tiêu chuẩn song song. Cách xử lý mang tính phương pháp luận và không cung cấp hướng dẫn quản lý lâm sàng.

Core questions

• Những loại bằng chứng nào cung cấp thông tin để xác định một biến thể là gây bệnh hay lành tính?
• Các tiêu chí bằng chứng được trọng số và kết hợp như thế nào để đưa ra phân loại cuối cùng?
• Năm cấp độ liên quan với nhau và với độ chắc chắn như thế nào?
• Các loại biến thể đặc biệt, chẳng hạn như biến thể số lượng bản sao và biến thể mất chức năng, được xử lý như thế nào?

Key concepts

• Phân loại năm cấp độ (từ lành tính đến gây bệnh)
• Tiêu chí bằng chứng và độ mạnh của chúng
• Tần số alen quần thể
• Bằng chứng tính toán và chức năng
• Bằng chứng phân ly và de novo
• Giải thích mất chức năng (PVS1)
• Giải thích biến thể số lượng bản sao

Key theories

Khung Bayes cho phân loại biến thể

Các quy tắc kết hợp ACMG/AMP có thể được mô hình hóa như một hệ thống Bayes tự nhiên, trong đó mỗi tiêu chí bằng chứng đóng góp một tỷ lệ cược gây bệnh có trọng số theo độ mạnh, chính thức hóa các quy tắc định tính thành các xác suất hậu nghiệm định lượng.

Mechanisms

Mỗi biến thể được đánh giá dựa trên một tập hợp các tiêu chí bằng chứng đã xác định, bao gồm tần số của nó trong các quần thể tham chiếu, các dự đoán bằng máy tính về tác động, dữ liệu chức năng thực nghiệm, sự đồng phân ly với bệnh trong các gia đình và sự xuất hiện de novo; mỗi tiêu chí mang một độ mạnh (hỗ trợ, trung bình, mạnh, rất mạnh) và một hướng (hướng tới gây bệnh hoặc lành tính), và các quy tắc kết hợp ánh xạ bằng chứng tích lũy vào một trong năm cấp độ (Richards et et al., 2015). Công trình tiếp theo đã định dạng lại các quy tắc định tính này thành một khung Bayes, cho thấy rằng độ mạnh của tiêu chí tương ứng với tỷ lệ cược nhân và mang lại xác suất gây bệnh liên tục cơ bản (Tavtigian et al., 2018). Hướng dẫn chuyên biệt tinh chỉnh các tiêu chí khó, chẳng hạn như cách áp dụng quy tắc mất chức năng rất mạnh (Abou Tayoun et al., 2018), trong khi các biến thể số lượng bản sao được chấm điểm theo một tiêu chuẩn kỹ thuật song song (Riggs et al., 2020).

Clinical relevance

Phân loại biến thể xác định cách một phòng thí nghiệm báo cáo một phát hiện và do đó định hình cách các kết quả di truyền được hiểu trong tư vấn và đánh giá bằng chứng. Chủ đề này mô tả cách khả năng gây bệnh được đánh giá và báo cáo; đây là một tài liệu tham khảo về quy trình phân loại chứ không phải là hướng dẫn để hành động dựa trên một kết quả cụ thể.

History

Trước khi tiêu chuẩn hóa, các phòng thí nghiệm đã sử dụng các sơ đồ không đồng nhất và thường không thể so sánh được để gọi các biến thể là gây bệnh hoặc lành tính. Khuyến nghị đồng thuận ACMG/AMP năm 2015 đã thiết lập một khung năm cấp độ chung và các quy tắc kết hợp bằng chứng (Richards et al., 2015). Lĩnh vực này sau đó đã tinh chỉnh nó: công thức lại theo Bayes đã cung cấp cho các quy tắc một nền tảng định lượng (Tavtigian et al., 2018), các khuyến nghị cụ thể theo tiêu chí và cụ thể theo gen đã giải quyết các khó khăn lặp lại (Abou Tayoun et al., 2018), và các tiêu chuẩn song song đã được ban hành cho các biến thể số lượng bản sao (Riggs et al., 2020).

Debates

Các tiêu chí bằng chứng nên được trọng số và định lượng như thế nào?

Việc liệu độ mạnh tiêu chí định tính có nên được thay thế hoặc bổ sung bằng các ngưỡng định lượng rõ ràng hay không, và cách hiệu chỉnh bằng chứng tính toán và chức năng, vẫn là một lĩnh vực tích cực, với mô hình Bayes đưa ra một con đường để đạt được sự nhất quán.

Mức độ thận trọng khi gọi mất chức năng là gây bệnh nên như thế nào?

Áp dụng tiêu chí mất chức năng rất mạnh đòi hỏi phải xác nhận rằng mất chức năng là một cơ chế bệnh đã được thiết lập cho gen và rằng tác động dự đoán là có thật, thúc đẩy các quy tắc chi tiết để tránh phân loại quá mức.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian
• Leslie Biesecker

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018
• riggs-2020

Frequently asked questions

Năm loại phân loại biến thể là gì?

Lành tính, có thể lành tính, ý nghĩa không chắc chắn, có thể gây bệnh và gây bệnh. Một biến thể được đặt vào một cấp độ bằng cách kết hợp một số bằng chứng độc lập thay vì bất kỳ quan sát đơn lẻ nào.

Tại sao một bằng chứng đơn lẻ thường không đủ?

Mỗi loại bằng chứng đều có những hạn chế, vì vậy khung này yêu cầu kết hợp các tiêu chí có độ mạnh và hướng xác định; điều này giúp tránh việc giải thích quá mức bất kỳ đặc điểm nào, chẳng hạn như một dự đoán tính toán hoặc sự hiếm gặp đơn thuần.