Đột biến mất chức năng và đột biến tăng chức năng

Mất chức năng và tăng chức năng mô tả hai cách rộng lớn mà một đột biến có thể thay đổi hoạt động của sản phẩm gen. Một biến thể mất chức năng làm giảm hoặc loại bỏ hoạt động bình thường của một gen, trong khi một biến thể tăng chức năng mang lại một hoạt động mới hoặc tăng cường. Sự phân biệt này là trọng tâm trong việc giải thích biến thể vì cơ chế dự kiến cho một gen cụ thể xác định loại biến thể nào có khả năng gây bệnh.

Definition

Đột biến mất chức năng làm giảm hoặc loại bỏ chức năng bình thường của sản phẩm gen, trong khi đột biến tăng chức năng tạo ra một hoạt động mới hoặc tăng cường; hai khái niệm này định nghĩa các hậu quả chức năng đối lập được sử dụng để lý giải về tính hợp lý và cơ chế hoạt động của một biến thể.

Scope

Mục này giải thích hai loại cơ chế và các phân loại phụ của chúng — bao gồm suy giảm chức năng đơn bội (haploinsufficiency) và hiệu ứng trội-âm tính (dominant-negative effects) ở phía mất chức năng, và hiệu ứng hoạt hóa (activating) hoặc tân hình (neomorphic effects) ở phía tăng chức năng — và lý do tại sao cơ chế được tích hợp vào lý luận phân loại. Đây là một chủ đề về phương pháp luận và khái niệm, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Các biến thể mất chức năng và tăng chức năng khác nhau ở cấp độ phân tử như thế nào?
• Suy giảm chức năng đơn bội, hiệu ứng trội-âm tính, hiệu ứng hoạt hóa và tân hình là gì?
• Tại sao cơ chế dự kiến của một gen lại hạn chế các biến thể được giải thích là gây bệnh?
• Bằng chứng cơ chế được sử dụng như thế nào trong các khung phân loại biến thể?

Key concepts

• Mất chức năng
• Tăng chức năng
• Suy giảm chức năng đơn bội
• Hiệu ứng trội-âm tính
• Đột biến hoạt hóa (liên tục)
• Hoạt động tân hình
• Giải thích đặc hiệu cơ chế

Mechanisms

Các biến thể mất chức năng — đột biến vô nghĩa (nonsense), đột biến dịch khung (frameshift), đột biến vị trí nối (canonical splice-site), hoặc đột biến sai nghĩa có hại (deleterious missense changes) — làm giảm lượng hoặc hoạt động của sản phẩm gen; khi một bản sao hoạt động duy nhất không đủ, kết quả là suy giảm chức năng đơn bội (haploinsufficiency), và một sản phẩm đột biến gây cản trở sản phẩm bình thường tạo ra hiệu ứng trội-âm tính (dominant-negative effect). Ngược lại, các biến thể tăng chức năng làm cho sản phẩm hoạt động liên tục hoặc quá mức (đột biến hoạt hóa) hoặc mang lại cho nó một hoạt động hoàn toàn mới (đột biến tân hình). Cơ chế dự kiến là đặc trưng cho từng gen: các gen ức chế khối u thường hoạt động thông qua mất chức năng trong khi các gen sinh ung thư hoạt động thông qua tăng chức năng, một sự tương phản được nhấn mạnh trong các khảo sát bộ gen ung thư (Vogelstein et al., 2013). Việc một gen có không dung nạp mất chức năng hay không hiện được định lượng bằng các chỉ số ràng buộc quần thể (Karczewski et al., 2020), và các khung phân loại sử dụng cơ chế một cách rõ ràng — ví dụ, việc đánh giá một biến thể null dự đoán là bằng chứng mạnh mẽ chỉ khi mất chức năng là một cơ chế gây bệnh đã được thiết lập cho gen đó (Richards et al., 2015).

Clinical relevance

Việc biết liệu một gen gây bệnh thông qua mất hay tăng chức năng định hình cách các biến thể trong gen đó được giải thích và báo cáo, đây là một phần của việc đánh giá các phát hiện phân tử. Mục này giải thích các khái niệm cơ chế đằng sau việc giải thích; nó không cung cấp đánh giá hoặc hướng dẫn điều trị cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Cơ chế được tích hợp trong các quy tắc phân loại dòng mầm ACMG/AMP, nơi bằng chứng mất chức năng dự đoán được đánh giá theo cơ chế đã được thiết lập của gen (Richards et al., 2015). Các khảo sát bộ gen ung thư mô tả sự tương phản giữa gen ức chế khối u mất chức năng và gen sinh ung thư tăng chức năng (Vogelstein et al., 2013), và dữ liệu ràng buộc định lượng sự không dung nạp mất chức năng trên các gen (Karczewski et al., 2020).

History

Sự phân đôi chức năng được trình bày trong di truyền học cổ điển thông qua các chuỗi alen mô tả các alen vô hình (amorphic), giảm hình (hypomorphic), đối hình (antimorphic), và tân hình (neomorphic), và sau đó được ánh xạ vào các cơ chế phân tử khi chức năng gen được mô tả. Sau đó, việc giải trình tự toàn bộ bộ gen cho phép đo lường trực tiếp khả năng dung nạp mất chức năng trên toàn bộ bộ gen (Karczewski et al., 2020).

Debates

Nên đánh giá các biến thể mất chức năng dự đoán như thế nào khi cơ chế của gen không chắc chắn?

Bằng chứng mạnh mẽ về khả năng gây bệnh từ một biến thể null dự đoán phụ thuộc vào việc mất chức năng là một cơ chế gây bệnh đã được thiết lập cho gen đó; khi cơ chế không rõ ràng hoặc gen dung nạp mất chức năng, cùng một biến thể đó có trọng lượng giải thích ít hơn nhiều.

Seminal works

• vogelstein-2013
• karczewski-2020

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa đột biến mất chức năng và đột biến tăng chức năng là gì?

Đột biến mất chức năng làm giảm hoặc loại bỏ hoạt động bình thường của sản phẩm gen, trong khi đột biến tăng chức năng mang lại hoạt động mới hoặc tăng cường cho sản phẩm; chúng đại diện cho các hậu quả chức năng đối lập.

Tại sao cơ chế của gen lại quan trọng đối với việc giải thích một biến thể?

Một biến thể null (mất chức năng) dự đoán là bằng chứng mạnh mẽ về khả năng gây bệnh chỉ khi mất chức năng là một cơ chế gây bệnh đã được thiết lập cho gen đó; trong các gen hoạt động thông qua tăng chức năng hoặc dung nạp mất chức năng, cùng một biến thể đó được giải thích rất khác.