Các biến thể có ý nghĩa không chắc chắn

Một biến thể có ý nghĩa không chắc chắn (VUS) là một thay đổi DNA mà bằng chứng hiện có không đủ để xác định nó là gây bệnh hay vô hại. Đây là cấp độ giữa trong phân loại năm cấp tiêu chuẩn, và nó không đại diện cho một phát hiện về nguy cơ của bệnh nhân mà là một tuyên bố về giới hạn của kiến thức hiện tại. Phân loại VUS phổ biến và có thể được phân loại lại khi bằng chứng tích lũy.

Definition

Một biến thể có ý nghĩa không chắc chắn là một biến thể trình tự mà bằng chứng tích lũy không đủ để phân loại nó là gây bệnh hoặc lành tính, đặt nó vào cấp độ trung tâm của khung phân loại tiêu chuẩn hóa trong khi chờ đợi dữ liệu tiếp theo.

Scope

Chủ đề này giải thích tại sao loại không chắc chắn tồn tại, điều gì phân biệt nó với các phân loại gây bệnh và lành tính, cách các biến thể được phân loại lại theo thời gian, và những thách thức mà các phát hiện VUS đặt ra cho việc tư vấn và báo cáo trong phòng thí nghiệm. Nó đề cập đến các vấn đề diễn giải và truyền thông về sự không chắc chắn hơn là đưa ra các quy tắc cho hành động lâm sàng đối với một VUS.

Core questions

• Tại sao một danh mục không chắc chắn tồn tại giữa lành tính và gây bệnh?
• Những loại bằng chứng nào đưa một biến thể ra khỏi cấp độ không chắc chắn?
• VUS được phân loại lại như thế nào và khi nào?
• Tại sao các phát hiện VUS khó truyền đạt?

Key concepts

• Cấp độ phân loại không chắc chắn
• Bằng chứng không đủ hoặc mâu thuẫn
• Phân loại lại theo thời gian
• Xác suất gây bệnh
• Truyền đạt sự không chắc chắn
• Tính không thể hành động của một VUS

Mechanisms

Một biến thể được phân loại là không chắc chắn khi bằng chứng có trọng số không đạt đến ngưỡng cho (có thể) gây bệnh cũng như không đạt đến ngưỡng cho (có thể) lành tính, hoặc khi bằng chứng mâu thuẫn nội bộ (Richards et al., 2015). Theo công thức lại Bayesian của các tiêu chí, cấp độ không chắc chắn tương ứng với một dải xác suất hậu nghiệm trung gian về khả năng gây bệnh hơn là một trạng thái sinh học rời rạc (Tavtigian et al., 2018). Bởi vì phân loại phản ánh bằng chứng hiện tại, dữ liệu tích lũy, chẳng hạn như thông tin tần số quần thể mới, các nghiên cứu chức năng, các gia đình bị ảnh hưởng bổ sung, hoặc các diễn giải được chia sẻ giữa các phòng thí nghiệm, có thể chuyển một biến thể sang cấp độ lành tính hoặc gây bệnh; các biến thể số lượng bản sao cũng tương tự chịu các phân loại không chắc chắn theo tiêu chuẩn riêng của chúng (Riggs et al., 2020).

Clinical relevance

Một VUS, theo định nghĩa, không được xác định là có thể hành động lâm sàng, và việc hiểu điều này là cần thiết để đánh giá và truyền đạt kết quả di truyền mà không phóng đại hoặc bỏ qua chúng. Chủ đề này mô tả ý nghĩa của một phân loại không chắc chắn và cách nó có thể thay đổi; đây là một tài liệu tham khảo và không chỉ đạo quản lý lâm sàng của bất kỳ biến thể cụ thể nào.

Epidemiology

Các phân loại không chắc chắn thường xuyên xảy ra trong giải trình tự lâm sàng, đặc biệt đối với các xét nghiệm rộng và đối với các gen hoặc quần thể có dữ liệu tham chiếu thưa thớt; tần suất của chúng có xu hướng giảm theo thời gian đối với một gen nhất định khi bằng chứng được chia sẻ tích lũy và các biến thể được phân loại lại (Richards et al., 2015).

History

Danh mục không chắc chắn rõ ràng đã được chính thức hóa là cấp độ giữa của sơ đồ ACMG/AMP năm cấp, cung cấp cho các phòng thí nghiệm một cách xác định để báo cáo các biến thể mà bằng chứng không thể giải quyết (Richards et al., 2015). Mô hình hóa Bayesian sau đó đã làm rõ rằng cấp độ này đại diện cho một xác suất trung gian hơn là một trạng thái cố định, và rằng các ngưỡng, chứ không phải sinh học, phân tách nó khỏi các cấp độ liền kề (Tavtigian et al., 2018).

Debates

Dải không chắc chắn nên được giới hạn như thế nào?

Việc đặt ngưỡng xác suất phân tách không chắc chắn khỏi có thể lành tính và có thể gây bệnh ảnh hưởng đến số lượng biến thể được gọi là không chắc chắn, và mô hình định lượng đã được sử dụng để tranh luận về các ranh giới nhất quán hơn.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

Một biến thể có ý nghĩa không chắc chắn có nghĩa là một người mắc bệnh không?

Không. Nó có nghĩa là bằng chứng hiện tại không đủ để nói liệu biến thể đó có gây hại hay vô hại. Đó là một tuyên bố về giới hạn của kiến thức, không phải là một phát hiện nguy cơ đã được xác định.

Một VUS có thể thay đổi phân loại sau này không?

Có. Khi bằng chứng mới tích lũy, chẳng hạn như dữ liệu quần thể, các nghiên cứu chức năng hoặc các diễn giải phòng thí nghiệm được chia sẻ, một biến thể có thể được phân loại lại theo hướng lành tính hoặc gây bệnh.