Liều lượng thuốc ở bệnh nhân suy thận và suy gan

Liều lượng thuốc ở bệnh nhân suy thận và suy gan đề cập đến việc bệnh thận hoặc gan — các cơ quan chính đào thải thuốc của cơ thể — làm thay đổi mức độ tiếp xúc với thuốc và các nguyên tắc được sử dụng để điều chỉnh liệu pháp. Khi một cơ quan đào thải bị tổn thương, thuốc và các chất chuyển hóa có hoạt tính phụ thuộc vào cơ quan đó sẽ tích lũy, làm tăng nguy cơ độc tính trừ khi mức độ tiếp xúc được dự đoán từ một chỉ số chức năng cơ quan. Chủ đề này liên kết các chỉ dấu thay thế như tốc độ lọc cầu thận ước tính với những thay đổi dự kiến trong độ thanh thải.

Definition

Nghiên cứu về cách chức năng thận hoặc gan bị suy giảm làm thay đổi dược động học của thuốc và các chất chuyển hóa của chúng, cũng như các nguyên tắc — dựa trên các chỉ dấu chức năng cơ quan — được sử dụng để điều chỉnh mức độ tiếp xúc với thuốc ở bệnh nhân bị ảnh hưởng.

Scope

Mục này bao gồm cách suy thận và suy gan làm thay đổi độ thanh thải, phân bố và liên kết protein của thuốc; việc ước tính chức năng thận được sử dụng để dự đoán sự thay đổi độ thanh thải thận; vấn đề khó khăn hơn nhiều trong việc dự đoán độ thanh thải gan; và cơ sở khái niệm để điều chỉnh liều. Đây là một tổng quan tham khảo về dược lý học cơ bản và không cung cấp liều lượng hoặc hướng dẫn điều chỉnh liều.

Core questions

• Suy thận làm thay đổi độ thanh thải của các loại thuốc và chất chuyển hóa có hoạt tính được đào thải qua thận như thế nào?
• Suy gan làm thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc, liên kết protein và chuyển hóa lần đầu như thế nào?
• Các chỉ dấu chức năng thận (tốc độ lọc cầu thận ước tính, độ thanh thải creatinin) được sử dụng để dự đoán sự thay đổi độ thanh thải như thế nào?
• Tại sao độ thanh thải gan khó dự đoán từ một chỉ dấu xét nghiệm đơn lẻ hơn độ thanh thải thận?

Key concepts

• Độ thanh thải thận và phần thuốc được đào thải không đổi
• Sự tích lũy các chất chuyển hóa có hoạt tính trong suy thận
• Tốc độ lọc cầu thận ước tính và độ thanh thải creatinin
• Độ thanh thải gan, tỷ lệ chiết xuất và chuyển hóa lần đầu
• Liên kết protein và nồng độ thuốc tự do trong bệnh lý cơ quan
• Phân loại Child-Pugh về rối loạn chức năng gan
• Liều tải so với liều duy trì trong suy giảm chức năng

Mechanisms

Thận và gan đào thải hầu hết các loại thuốc, vì vậy bệnh ở một trong hai cơ quan này có xu hướng làm giảm quá trình đào thải và tăng mức độ tiếp xúc. Trong suy thận, thuốc và các chất chuyển hóa có hoạt tính được đào thải chủ yếu qua thận sẽ tích lũy tỷ lệ thuận với mức độ mất chức năng lọc; mức độ này được dự đoán từ các ước tính chức năng thận như độ thanh thải creatinin (Cockcroft và Gault) hoặc tốc độ lọc cầu thận ước tính từ creatinin chuẩn hóa (Levey và cộng sự). Suy gan phức tạp hơn: Verbeeck mô tả cách xơ gan làm giảm khối lượng tế bào gan chức năng và hoạt động của enzyme chuyển hóa, làm thay đổi lưu lượng máu qua gan và quá trình chuyển hóa lần đầu, và làm giảm tổng hợp protein huyết tương, do đó độ thanh thải chuyển hóa, sinh khả dụng và tỷ lệ thuốc gắn kết với thuốc tự do đều có thể thay đổi đồng thời và theo các hướng bù trừ. Vì không có giá trị xét nghiệm đơn lẻ nào tóm tắt khả năng xử lý thuốc của gan như các ước tính lọc tóm tắt độ thanh thải thận, việc dự đoán mức độ tiếp xúc trong bệnh gan vốn dĩ khó khăn hơn. Rowland và Tozer cung cấp các nguyên tắc về độ thanh thải và phân bố liên kết những thay đổi cơ quan này với nồng độ thuốc dự kiến, bao gồm sự khác biệt giữa liều tải (được điều khiển bởi thể tích phân bố) và liều duy trì (được điều khiển bởi độ thanh thải).

Clinical relevance

Chủ đề này là nền tảng cho việc đánh giá thận trọng cách suy giảm chức năng cơ quan ảnh hưởng đến thuốc và lý do đằng sau hướng dẫn điều chỉnh liều. Nó mô tả lý luận dược lý liên kết chức năng cơ quan với mức độ tiếp xúc với thuốc và hỗ trợ việc đọc phê bình các bằng chứng; nó không cung cấp liều lượng, quy tắc điều chỉnh liều hoặc lời khuyên điều trị và không thay thế cho hướng dẫn lâm sàng hiện hành.

Epidemiology

Suy thận và suy gan phổ biến ở bệnh nhân nhập viện và người cao tuổi, và các loại thuốc được đào thải bởi cơ quan bị ảnh hưởng thường liên quan đến các biến cố bất lợi khi mức độ tiếp xúc không được dự đoán trước. Các cơ quan quản lý yêu cầu các nghiên cứu dược động học chuyên biệt ở bệnh nhân suy thận và suy gan đối với nhiều loại thuốc mới để cung cấp thông tin cho nhãn thuốc.

History

Nghiên cứu định lượng về liều lượng thuốc ở bệnh nhân suy giảm chức năng cơ quan đã phát triển khi dược động học lâm sàng trưởng thành. Phương trình Cockcroft-Gault (1976) cung cấp một ước tính đơn giản về độ thanh thải creatinin tại giường bệnh, trở thành trung tâm của việc điều chỉnh liều thận, và các phương trình sau này từ nghiên cứu Modification of Diet in Renal Disease đã tinh chỉnh việc ước tính tốc độ lọc cầu thận từ creatinin chuẩn hóa. Việc định liều gan vẫn mang tính kinh nghiệm hơn, dựa vào các thang điểm lâm sàng tổng hợp hơn là một phép đo trực tiếp khả năng chuyển hóa thuốc.

Debates

Ước tính chức năng thận nào nên được sử dụng để hướng dẫn điều chỉnh liều thận?

Các ước tính độ thanh thải creatinin tại giường bệnh và các ước tính tốc độ lọc cầu thận dựa trên phương trình có thể cho các giá trị khác nhau, và chúng được phát triển cho các mục đích khác nhau; việc sử dụng cái nào để định liều thuốc, và cách xử lý các trường hợp cực đoan về kích thước cơ thể, vẫn là một câu hỏi phương pháp luận đang được tranh luận.

Có thể dự đoán độ thanh thải thuốc qua gan từ các chỉ dấu thông thường không?

Không giống như chức năng thận, không có chỉ dấu đơn lẻ nào về khả năng chuyển hóa thuốc của gan; các thang điểm tổng hợp như Child-Pugh chỉ tương quan lỏng lẻo với độ thanh thải của các loại thuốc cụ thể, vì vậy việc dự đoán mức độ tiếp xúc trong bệnh gan là không chắc chắn.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Andrew Levey
• Donald Cockcroft
• Henry Gault

Seminal works

• verbeeck-2008
• levey-2006
• cockcroft-gault-1976

Frequently asked questions

Tại sao bệnh thận hoặc gan làm thay đổi lượng thuốc cần thiết?

Các cơ quan này đào thải hầu hết các loại thuốc, vì vậy khi chức năng của chúng suy giảm, thuốc và các chất chuyển hóa có hoạt tính được đào thải chậm hơn và tích lũy; mức độ tiếp xúc được dự đoán từ một chỉ số chức năng cơ quan để liệu pháp có thể được điều chỉnh nhằm tránh độc tính.

Tại sao việc định liều trong bệnh gan khó dự đoán hơn trong bệnh thận?

Chức năng thận có thể được ước tính bằng các chỉ dấu như độ thanh thải creatinin hoặc tốc độ lọc cầu thận ước tính, nhưng không có chỉ dấu đơn lẻ tương đương về khả năng chuyển hóa thuốc của gan, và bệnh gan làm thay đổi quá trình chuyển hóa, lưu lượng máu và liên kết protein cùng một lúc.