Các Quần Thể Đặc Biệt và Tối Ưu Hóa Điều Trị
Các quần thể đặc biệt và tối ưu hóa điều trị là lĩnh vực dược lý lâm sàng nghiên cứu cách thức dược động học và đáp ứng thuốc khác nhau ở các nhóm có sinh lý khác biệt so với người trưởng thành trung bình — trẻ em, người lớn tuổi, phụ nữ mang thai và cho con bú, những người bị suy thận hoặc suy gan, và những người béo phì — và các nguyên tắc được sử dụng để điều chỉnh liệu pháp phù hợp. Bởi vì thông tin nhãn thuốc tiêu chuẩn phần lớn được lấy từ các nghiên cứu trên người trưởng thành trẻ khỏe mạnh, các quần thể này thường ít được đại diện trong các thử nghiệm, và các bác sĩ lâm sàng phải suy luận từ dược động học và dược lực học bị thay đổi hơn là từ bằng chứng trực tiếp.
Definition
Nghiên cứu về cách các đặc điểm sinh lý xác định một phân nhóm bệnh nhân làm thay đổi dược động học và dược lực học của thuốc, và các nguyên tắc điều chỉnh việc lựa chọn và phơi nhiễm thuốc để duy trì hiệu quả và an toàn trong phân nhóm đó.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về các chủ đề sinh lý học lặp đi lặp lại làm thay đổi quá trình xử lý thuốc ở các quần thể đặc biệt — những thay đổi trong hấp thu, thể tích phân bố, liên kết protein, chuyển hóa ở gan và thanh thải qua thận — và cơ sở khái niệm để cá nhân hóa liệu pháp. Nó tập hợp các mục cấp độ chủ đề về dược lý nhi khoa, lão khoa, thai kỳ và cho con bú, suy giảm chức năng cơ quan và béo phì. Đây là một tổng quan về phương pháp luận và tham khảo và không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.
Sub-topics
Core questions
- Tuổi tác, thai kỳ, chức năng cơ quan và thành phần cơ thể thay đổi sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc như thế nào?
- Khi nào có thể dự đoán sự phơi nhiễm ở một quần thể đặc biệt từ sinh lý học, và khi nào cần nghiên cứu trực tiếp?
- Các dấu ấn sinh học thay thế của chức năng cơ quan (ví dụ: tốc độ lọc cầu thận ước tính) được sử dụng như thế nào để dự đoán sự thanh thải bị thay đổi?
- Tại sao các quần thể đặc biệt ít được đại diện trong các thử nghiệm lâm sàng, và điều đó có ý nghĩa gì đối với độ mạnh của bằng chứng?
Key concepts
- Dược động học thay đổi trong suốt vòng đời
- Thể tích phân bố và thành phần cơ thể
- Liên kết protein huyết tương và nồng độ thuốc tự do
- Các con đường thanh thải ở gan và thận
- Sự phát triển và lão hóa của các enzyme chuyển hóa thuốc
- Ngoại suy so với nghiên cứu chuyên biệt ở các quần thể đặc biệt
- Theo dõi thuốc điều trị như một công cụ để cá nhân hóa
Mechanisms
Cơ chế lặp đi lặp lại ở các quần thể này là sự khác biệt về sinh lý làm thay đổi một hoặc nhiều quá trình điều chỉnh sự phơi nhiễm thuốc — hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết — và do đó làm thay đổi nồng độ đạt được tại vị trí tác dụng đối với một liều lượng nhất định. Ở trẻ em, hệ thống enzyme và chức năng thận trưởng thành theo thời gian; ở người lớn tuổi, khối lượng cơ nạc, thanh thải thận và dự trữ cân bằng nội môi giảm; trong thai kỳ, thể tích huyết tương, cung lượng tim và hoạt động enzyme chuyển hóa thay đổi; trong suy giảm chức năng cơ quan, chính cơ quan thanh thải bị tổn thương; và trong béo phì, mô mỡ và mô nạc mở rộng làm thay đổi thể tích phân bố. Verbeeck mô tả cách rối loạn chức năng gan làm thay đổi cả khả năng chuyển hóa và liên kết protein, trong khi Kearns và các đồng nghiệp lập bản đồ cách những thay đổi phát triển định hình lại sự phân bố thuốc ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Rowland và Tozer cung cấp khuôn khổ dược động học thống nhất liên kết những thay đổi sinh lý này với sự phơi nhiễm dự đoán.
Clinical relevance
Hiểu được cách các quần thể đặc biệt khác biệt về mặt dược lý là cơ sở để đánh giá cẩn trọng thông tin thuốc, vốn thường được ngoại suy từ các nghiên cứu đã loại trừ các nhóm này. Lĩnh vực này mô tả lý do đằng sau việc ghi nhãn và theo dõi dành riêng cho quần thể và hỗ trợ việc đọc phê bình bằng chứng; nó không kê đơn liều lượng hoặc thay thế cho hướng dẫn dành riêng cho quần thể và phán đoán lâm sàng.
Epidemiology
Trẻ em, người lớn tuổi, phụ nữ mang thai và những người bị suy giảm chức năng cơ quan hoặc béo phì cùng chiếm một phần lớn việc sử dụng thuốc, nhưng họ lại bị đại diện dưới mức một cách có hệ thống trong các thử nghiệm then chốt thiết lập hiệu quả và liều lượng. Khoảng cách bằng chứng này là một đặc điểm dai dẳng của quá trình phát triển thuốc và thúc đẩy các sáng kiến quy định yêu cầu các nghiên cứu nhi khoa và quần thể đặc biệt.
History
Nhận thức rằng các quần thể đặc biệt xử lý thuốc khác nhau đã phát triển trong suốt thế kỷ XX, một phần do các thảm họa điều trị ở trẻ sơ sinh đã tiết lộ những nguy hiểm của việc điều trị trẻ em như người lớn nhỏ. Sự trưởng thành của dược động học lâm sàng từ những năm 1970 trở đi đã mang lại cho lĩnh vực này một ngôn ngữ định lượng cho thể tích phân bố, thanh thải và thời gian bán thải, và các cải cách quy định liên tiếp — bao gồm các yêu cầu đối với các nghiên cứu nhi khoa và suy giảm chức năng cơ quan — đã dần dần chính thức hóa việc nghiên cứu các nhóm này.
Key figures
- Gregory Kearns
- Roger Verbeeck
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
Related topics
Seminal works
- kearns-2003
- verbeeck-2008
- rowland-tozer-2011
Frequently asked questions
- Tại sao không thể đơn giản điều chỉnh liều lượng đã được xác nhận ở người lớn cho các quần thể khác?
- Bởi vì các quá trình sinh lý quyết định sự phơi nhiễm thuốc — phân bố, chuyển hóa và thải trừ — khác nhau giữa các quần thể theo những cách không được nắm bắt bởi một yếu tố điều chỉnh duy nhất, do đó sự phơi nhiễm phải được suy luận từ sinh lý học cụ thể và, nếu có, từ các nghiên cứu chuyên biệt.
- Điều gì làm cho bằng chứng yếu hơn ở các quần thể đặc biệt?
- Các nhóm này thường bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng then chốt vì lý do an toàn hoặc thực tế, do đó việc định liều ở họ thường dựa vào ngoại suy dược động học và dữ liệu quan sát hơn là bằng chứng thực nghiệm trực tiếp.