Dược học gen trong rối loạn chức năng cơ quan

Dược học gen trong rối loạn chức năng cơ quan liên quan đến cách thức biến đổi di truyền trong đáp ứng thuốc được biểu hiện khi các cơ quan xử lý thuốc – chủ yếu là gan và thận – bị suy giảm chức năng. Bệnh gan có thể làm giảm biểu hiện và hoạt động của các enzyme chuyển hóa thuốc, và suy thận làm giảm đào thải thuốc và các chất chuyển hóa; cả hai đều có thể làm giảm hoặc tăng cường hậu quả chức năng của một biến thể dược học gen dòng mầm. Lĩnh vực này nghiên cứu sự tương tác giữa kiểu gen và sự mất chức năng cơ quan mắc phải.

Definition

Dược học gen trong rối loạn chức năng cơ quan là nghiên cứu về cách các yếu tố di truyền của đáp ứng thuốc tương tác với sự suy giảm chức năng mắc phải của các cơ quan đào thải thuốc, chủ yếu là gan và thận, để định hình mức độ phơi nhiễm thuốc, hiệu quả và độc tính.

Scope

Mục này bao gồm cách rối loạn chức năng gan và thận làm thay đổi sự phân bố thuốc, cách những thay đổi mắc phải này tương tác với biến thể dòng mầm trong các enzyme chuyển hóa và chất vận chuyển, và sự không nhất quán giữa kiểu hình đáp ứng thuốc dự đoán và quan sát được. Nó coi chủ đề này là một khái niệm trong dược học gen quần thể đặc biệt và không phải là nguồn hướng dẫn liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Rối loạn chức năng gan làm thay đổi tác động của các biến thể trong các enzyme chuyển hóa thuốc như thế nào?
• Suy thận làm thay đổi hậu quả phơi nhiễm của một biến thể dược học gen như thế nào?
• Khi nào sự mất chức năng cơ quan mắc phải, thay vì kiểu gen, chiếm ưu thế trong kiểu hình đáp ứng thuốc?
• Làm thế nào có thể cùng xem xét kiểu gen và chức năng cơ quan khi giải thích bằng chứng đáp ứng thuốc?

Key concepts

• Suy giảm chức năng gan và giảm hoạt động enzyme
• Suy thận và giảm đào thải thuốc
• Chuyển đổi kiểu hình mắc phải thông qua bệnh cơ quan
• Tích lũy thuốc và chất chuyển hóa
• Sự không nhất quán kiểu gen-kiểu hình trong các trạng thái bệnh
• Chức năng chất vận chuyển trong rối loạn chức năng cơ quan

Mechanisms

Gan và thận là các cơ quan chính chịu trách nhiệm thanh thải thuốc. Rối loạn chức năng gan có thể làm giảm lưu lượng máu qua gan, giảm tổng hợp và liên kết protein, và giảm biểu hiện và hoạt động của cytochrome P450 và các enzyme liên hợp, do đó làm giảm thanh thải chuyển hóa của thuốc. Suy thận làm giảm lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận, làm chậm quá trình đào thải các thuốc được thanh thải qua thận và các chất chuyển hóa có hoạt tính, đồng thời cũng có thể ảnh hưởng gián tiếp đến các con đường thanh thải không qua thận. Những thay đổi mắc phải này được chồng lên trên kiểu gen dược học dòng mầm: một alen chuyển hóa giảm chức năng và bệnh gan đáng kể đều có thể làm giảm hoạt động của enzyme, và các tác động của chúng có thể cộng gộp, trong khi ở bệnh nặng, sự mất chức năng cơ quan có thể trở thành yếu tố quyết định chủ đạo, do đó dự đoán dựa trên kiểu gen có thể đánh giá thấp mức độ phơi nhiễm. Kiểu hình quan sát được do đó đại diện cho sự kết hợp giữa khả năng di truyền và trạng thái hiện tại của các cơ quan xử lý thuốc, một dạng chuyển đổi kiểu hình mắc phải.

Clinical relevance

Chủ đề này giúp các bác sĩ lâm sàng và học viên hiểu tại sao việc giải thích dược học gen ở bệnh nhân mắc bệnh gan hoặc thận phải xem xét suy giảm chức năng cơ quan mắc phải cùng với kiểu gen. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục, mô tả cách thức lập luận về bằng chứng đáp ứng thuốc trong rối loạn chức năng cơ quan, và không phải là cơ sở cho các quyết định liều lượng hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Bệnh nhân rối loạn chức năng cơ quan mang phân bố chung của các biến thể gen dược học trong quần thể, nhưng bệnh gan và thận phổ biến ở bệnh nhân lớn tuổi và đa bệnh, do đó sự đồng thời của các yếu tố di truyền và mắc phải trong xử lý thuốc thường xuyên xảy ra trong các quần thể lâm sàng.

Evidence & guidelines

Nhãn thuốc và các nguồn tài liệu dược lý lâm sàng mô tả các cân nhắc về liều lượng trong suy giảm chức năng gan và thận, trong khi hướng dẫn dược học gen từ PharmGKB và các hiệp hội thường được lấy từ bệnh nhân có chức năng cơ quan tương đối được bảo tồn; việc tích hợp hai luồng bằng chứng cho bệnh nhân có cả kiểu gen liên quan và rối loạn chức năng cơ quan vẫn chưa được chuẩn hóa hoàn toàn.

History

Dược lý lâm sàng đã sớm xác định rằng bệnh gan và thận làm thay đổi sự phân bố thuốc và đòi hỏi phải cân nhắc liều lượng, tạo ra các khung cơ chế cho sự suy giảm chức năng. Khi dược học gen phát triển, rõ ràng là biến đổi di truyền và rối loạn chức năng cơ quan mắc phải đều tác động lên cùng một con đường thanh thải và có thể tương tác, thúc đẩy sự chú ý đến cách thức kiểu gen nên được giải thích khi có bệnh cơ quan đích.

Debates

Kiểu gen so với suy giảm chức năng cơ quan mắc phải là yếu tố quyết định chủ đạo

Ở bệnh nhân mắc bệnh gan hoặc thận đáng kể, sự đóng góp của kiểu gen dược học dòng mầm vào mức độ phơi nhiễm thuốc có thể bị lu mờ bởi sự mất thanh thải mắc phải, và cách thức cân nhắc hai yếu tố này khi giải thích đáp ứng thuốc vẫn chưa được giải quyết hoàn toàn.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• verbeeck-2008
• evans-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Tại sao rối loạn chức năng cơ quan lại quan trọng đối với việc giải thích kết quả dược học gen?

Bởi vì gan và thận thực hiện quá trình chuyển hóa và đào thải thuốc, sự suy giảm chức năng của chúng có thể làm thay đổi mức độ phơi nhiễm thuốc độc lập với kiểu gen, do đó các yếu tố di truyền và mắc phải trong xử lý thuốc phải được xem xét cùng nhau.

Bệnh cơ quan và kiểu gen có thể ảnh hưởng đến cùng một con đường không?

Có. Bệnh gan và một biến thể chuyển hóa giảm chức năng đều có thể làm giảm hoạt động của cùng một enzyme, do đó các tác động của chúng có thể cộng gộp và làm tăng mức độ phơi nhiễm thuốc vượt quá những gì kiểu gen đơn thuần sẽ dự đoán.