Dược động học thay đổi trong bệnh lý (Suy thận/gan)

Suy thận và suy gan là hai tình trạng suy tạng có khả năng thay đổi dược động học của thuốc một cách rõ rệt nhất. Vì thận và gan là những con đường chính của cơ thể để thải trừ thuốc và các chất chuyển hóa của chúng, sự suy giảm chức năng thận hoặc gan làm giảm độ thanh thải, kéo dài thời gian bán thải và có thể làm tăng nồng độ thuốc trong cơ thể. Ngoài ra, suy giảm chức năng cũng làm thay đổi sự phân bố và chuyển hóa thuốc thông qua các tác động thứ cấp lên sự gắn kết protein, cân bằng dịch và lưu lượng máu.

Definition

Dược động học thay đổi trong bệnh lý đề cập đến những thay đổi có hệ thống trong sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc do rối loạn chức năng cơ quan – chủ yếu là suy thận và suy gan – làm giảm độ thanh thải và điều chỉnh nồng độ thuốc trong cơ thể so với những người có chức năng cơ quan bình thường.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách chức năng thận và gan bị suy giảm làm thay đổi sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc: giảm độ thanh thải thận của thuốc và các chất chuyển hóa có hoạt tính; giảm chuyển hóa ở gan và thay đổi chiết xuất qua chuyển hóa lần đầu; và các tác động gián tiếp của bệnh lý cơ quan lên sự gắn kết protein huyết tương, thể tích phân bố, cũng như biểu hiện của chất vận chuyển và enzyme. Đây là một chủ đề tham khảo về cơ chế và không cung cấp các quy tắc về liều lượng.

Core questions

• Chức năng thận suy giảm làm thay đổi độ thanh thải của thuốc và các chất chuyển hóa được thải trừ qua thận như thế nào?
• Suy gan làm thay đổi chuyển hóa thuốc và chiết xuất qua chuyển hóa lần đầu như thế nào?
• Các bệnh lý cơ quan làm thay đổi sự gắn kết protein và thể tích phân bố như thế nào?
• Tại sao tác động của suy giảm chức năng lại lớn hơn đối với một số loại thuốc so với những loại khác?

Key concepts

• Độ thanh thải thận và lọc cầu thận
• Độ thanh thải gan và tỷ lệ chiết xuất
• Chuyển hóa lần đầu
• Tích lũy chất chuyển hóa có hoạt tính và độc hại
• Thay đổi gắn kết protein huyết tương
• Thay đổi thể tích phân bố
• Kéo dài thời gian bán thải

Mechanisms

Thận thải trừ nhiều loại thuốc và các chất chuyển hóa hòa tan trong nước thông qua lọc cầu thận và vận chuyển qua ống thận, do đó, tốc độ lọc cầu thận giảm sẽ làm giảm độ thanh thải thận và có thể cho phép các chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc độc hại tích lũy (Hartmann et al., 2010). Gan thải trừ thuốc bằng cách chuyển hóa và bài tiết qua mật; suy gan làm giảm khả năng của enzyme chuyển hóa và, bằng cách làm giảm lưu lượng máu tĩnh mạch cửa và phá vỡ cấu trúc xoang gan, làm thay đổi chiết xuất qua chuyển hóa lần đầu, do đó sinh khả dụng đường uống của các loại thuốc có chiết xuất cao có thể tăng lên (Verbeeck, 2008). Cả hai bệnh lý này cũng làm thay đổi nồng độ và sự gắn kết protein huyết tương, làm dịch chuyển cân bằng dịch và thể tích phân bố, và có thể điều hòa biểu hiện của các enzyme chuyển hóa và chất vận chuyển, do đó những thay đổi về nồng độ thuốc phản ánh sự kết hợp của việc giảm độ thanh thải và thay đổi sự phân bố (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Suy thận và suy gan là một trong những lý do phổ biến nhất khiến nồng độ thuốc khác biệt so với người lớn điển hình, khiến chúng trở thành yếu tố trung tâm trong việc đánh giá bằng chứng và các yêu cầu nghiên cứu về suy tạng theo quy định. Mục này giải thích những thay đổi về sự thải trừ thuốc để tham khảo và giáo dục; nó mô tả các cơ chế và không phải là cơ sở để đưa ra quyết định về liều lượng hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết ở đây dựa trên các đánh giá dược lý lâm sàng về sự thải trừ thuốc ở bệnh nhân suy tạng. Các cơ quan quản lý yêu cầu và cung cấp hướng dẫn cho các nghiên cứu dược động học chuyên biệt về suy thận và suy gan trong quá trình phát triển thuốc, nhằm mô tả cách suy giảm chức năng làm thay đổi nồng độ thuốc đối với một loại thuốc cụ thể.

History

Từ những năm 1970 trở đi, dược lý lâm sàng đã xác định rằng suy tạng làm thay đổi một cách có hệ thống quá trình xử lý thuốc, với chuyển hóa lần đầu ở gan trong bệnh gan và thải trừ qua thận trong suy thận được ghi nhận là các cơ chế hàng đầu. Công trình này là nền tảng cho kỳ vọng hiện đại rằng các loại thuốc phải được đặc trưng hóa trong tình trạng suy thận và suy gan.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Tại sao suy thận hoặc suy gan làm tăng nồng độ thuốc trong cơ thể?

Các cơ quan này là con đường chính để thải trừ thuốc; khi chức năng của chúng suy giảm, độ thanh thải giảm và thời gian bán thải kéo dài, do đó một liều lượng nhất định sẽ tạo ra nồng độ thuốc cao hơn và kéo dài hơn.

Suy giảm chức năng có ảnh hưởng đến mọi loại thuốc như nhau không?

Không. Tác động lớn nhất đối với các loại thuốc phụ thuộc nhiều vào cơ quan bị suy giảm chức năng để thải trừ, và nhỏ hơn đối với các loại thuốc được thải trừ chủ yếu bởi cơ quan khác hoặc bằng các con đường mà bệnh không ảnh hưởng.