Nguồn gốc tổ tiên, Đa dạng và Công bằng Y tế trong Dược học Di truyền
Lĩnh vực này xem xét cách sự đa dạng di truyền của con người, nguồn gốc tổ tiên và những bất bình đẳng về cấu trúc định hình dược học di truyền, tức là nghiên cứu về cách các biến thể di truyền ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc. Bởi vì các biến thể dược di truyền ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa, vận chuyển và đích tác dụng của thuốc có tần số khác nhau giữa các quần thể, và vì hầu hết các nghiên cứu gen đã được thực hiện trên những người có nguồn gốc tổ tiên châu Âu, nên cơ sở bằng chứng không đồng đều, đặt ra câu hỏi về việc ai được hưởng lợi từ y học chính xác.
Definition
Nghiên cứu về cách biến thể di truyền quần thể, nguồn gốc tổ tiên, và các yếu tố quyết định sức khỏe về mặt xã hội và cấu trúc cùng nhau định hình việc tạo ra, tính hợp lệ và ứng dụng công bằng của kiến thức dược học di truyền.
Scope
Lĩnh vực này định hướng người đọc đến bốn chủ đề liên kết: tần số alen dược di truyền thay đổi như thế nào giữa các quần thể; nguồn gốc tổ tiên được và không được sử dụng như thế nào để thông báo dự đoán đáp ứng thuốc; thiên vị đại diện trong dữ liệu nghiên cứu hạn chế khả năng khái quát hóa như thế nào; và cách triển khai có thể được thực hiện công bằng hơn. Nó cũng phân biệt các phạm trù xã hội như chủng tộc và sắc tộc với nguồn gốc tổ tiên di truyền. Đây là một tổng quan về khái niệm và tham khảo, không phải hướng dẫn lâm sàng.
Sub-topics
Core questions
- Tần số của các alen dược di truyền có liên quan lâm sàng khác nhau như thế nào giữa các quần thể người?
- Khi nào nguồn gốc tổ tiên di truyền bổ sung thông tin ngoài kiểu gen được đo trực tiếp để dự đoán đáp ứng thuốc?
- Sự đại diện quá mức của những người tham gia có nguồn gốc tổ tiên châu Âu làm sai lệch bằng chứng dược học di truyền như thế nào?
- Điều gì phân biệt các phạm trù xã hội về chủng tộc và sắc tộc với nguồn gốc tổ tiên di truyền, và tại sao sự phân biệt này lại quan trọng?
- Làm thế nào để thiết kế xét nghiệm và triển khai dược học di truyền nhằm giảm thiểu thay vì làm gia tăng sự chênh lệch về sức khỏe?
Key concepts
- Biến đổi tần số alen dược di truyền
- Nguồn gốc tổ tiên di truyền so với chủng tộc và sắc tộc
- Thiên vị đại diện trong cơ sở dữ liệu gen
- Khả năng chuyển giao (tính di động) của các yếu tố dự đoán di truyền giữa các quần thể
- Công bằng y tế và các yếu tố quyết định cấu trúc
- Các bảng tham chiếu đa dạng
- Danh pháp alen sao (*) và phạm vi bao phủ quần thể
Mechanisms
Các biến thể dược di truyền – ví dụ trong các gen cytochrome P450 chuyển hóa nhiều loại thuốc – đã phát sinh và trôi dạt đến các tần số khác nhau trong các quần thể tổ tiên khác nhau thông qua đột biến, chọn lọc, trôi dạt di truyền và di cư. Kết quả là, một biến thể phổ biến ở quần thể này có thể hiếm hoặc không có ở quần thể khác, và một bảng xét nghiệm được tối ưu hóa cho một quần thể có thể bỏ sót các alen quan trọng về chức năng ở quần thể khác. Nguồn gốc tổ tiên di truyền có thể đóng vai trò là một yếu tố đại diện cho cấu trúc tần số alen cơ bản này, nhưng nó là một yếu tố thô; kiểu gen được đo trực tiếp cung cấp nhiều thông tin hơn khi có sẵn. Thiên vị đại diện xuất hiện khi các nhóm phát hiện, cơ sở dữ liệu tham chiếu và các nghiên cứu xác nhận lấy mẫu không cân xứng từ những người tham gia có nguồn gốc tổ tiên châu Âu, do đó các chú thích chức năng alen và mô hình dự đoán được hiệu chỉnh chủ yếu cho nhóm đó và chuyển giao kém hiệu quả ở những nơi khác.
Clinical relevance
Hiểu biết về nguồn gốc tổ tiên và sự đa dạng là trung tâm để đánh giá liệu bằng chứng dược học di truyền có áp dụng cho một quần thể bệnh nhân cụ thể hay không và để dự đoán những nơi kiến thức hiện tại có thể chưa đầy đủ. Mục này mô tả cách cơ sở bằng chứng được hình thành và những khoảng trống của nó; nó không cung cấp các khuyến nghị về liều lượng, xét nghiệm hoặc điều trị, những điều này thuộc về các hướng dẫn lâm sàng đã được xác nhận và sự chăm sóc của các chuyên gia có trình độ.
Epidemiology
Các cuộc kiểm toán lặp lại các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen và dược học di truyền đã phát hiện ra rằng những người tham gia có nguồn gốc tổ tiên châu Âu bị đại diện quá mức đáng kể so với tỷ lệ của họ trong dân số thế giới, trong khi các quần thể châu Phi, người Mỹ bản địa, và nhiều quần thể châu Á và hỗn hợp bị đại diện dưới mức. Sự mất cân bằng này lan truyền vào các cơ sở dữ liệu dược học di truyền và vào các quần thể mà các mô hình dự đoán đã được xác nhận.
History
Dược học di truyền ban đầu đã ghi nhận sự khác biệt về chuyển hóa thuốc giữa các quần thể vào giữa thế kỷ XX, nhưng việc ghi nhận quy mô lớn về cách nghiên cứu gen lấy mẫu không đồng đều trong nhân loại đã đến sau này. Các bài bình luận của Popejoy và Fullerton (2016) và Sirugo và cộng sự (2019) đã làm rõ mối lo ngại về sự thiếu đa dạng của lĩnh vực này, và công trình của Martin và cộng sự (2019) đã chỉ ra cách các yếu tố dự đoán được xây dựng chủ yếu trong các nhóm người châu Âu có thể hoạt động kém hơn – và có khả năng làm gia tăng sự chênh lệch – ở các quần thể khác. Song song đó, các học giả như Borrell và cộng sự (2021) đã thúc đẩy lĩnh vực này tách biệt các phạm trù xã hội về chủng tộc khỏi nguồn gốc tổ tiên di truyền.
Debates
- Liệu chủng tộc hoặc sắc tộc có nên được sử dụng trong dự đoán dược học di truyền hay không?
- Một số người cho rằng các phạm trù xã hội có thể đóng vai trò là yếu tố đại diện không hoàn hảo cho tần số alen khi không có kiểu gen; những người khác cảnh báo điều này làm lẫn lộn các cấu trúc xã hội và sinh học, gây ra thiên vị và nên được thay thế bằng phép đo di truyền trực tiếp và sự chú ý đến các yếu tố quyết định cấu trúc.
- Cách tốt nhất để thu hẹp khoảng cách đa dạng?
- Các phương pháp tiếp cận bao gồm mở rộng tuyển dụng các quần thể bị đại diện dưới mức và xây dựng các bảng tham chiếu đa dạng để thay đổi các phương pháp phân tích sao cho các yếu tố dự đoán chuyển giao tốt hơn, với cuộc tranh luận về các ưu tiên, tài trợ và sự tin tưởng của cộng đồng.
Key figures
- Sarah Tishkoff
- Esteban Gonzalez Burchard
- Alicia R. Martin
- Stephanie M. Fullerton
- Charles Rotimi
Related topics
Seminal works
- popejoy-2016
- sirugo-2019
- martin-2019
- borrell-2021
Frequently asked questions
- Tại sao nguồn gốc tổ tiên lại quan trọng đối với đáp ứng thuốc?
- Các biến thể ảnh hưởng đến cách cơ thể xử lý hoặc đáp ứng thuốc xảy ra với tần số khác nhau ở các quần thể tổ tiên khác nhau, do đó sự liên quan của một phát hiện dược di truyền nhất định có thể khác nhau tùy theo quần thể. Nguồn gốc tổ tiên là một yếu tố đại diện thô cho sự biến đổi cơ bản này; kiểu gen được đo chính xác hơn.
- Nguồn gốc tổ tiên di truyền có giống với chủng tộc không?
- Không. Nguồn gốc tổ tiên di truyền mô tả sự kế thừa chung có thể đo lường được và các mẫu tần số alen, trong khi chủng tộc và sắc tộc là các phạm trù xã hội. Chúng có mối tương quan nhưng không tương đương, và việc coi chúng là có thể hoán đổi cho nhau có thể gây ra thiên vị.