Liều lượng dựa trên tổ tiên

Liều lượng dựa trên tổ tiên đề cập đến ý tưởng rằng thông tin về tổ tiên của một người – hay chính xác hơn là các alen dược di truyền tương quan với tổ tiên – có thể giúp dự đoán cách họ sẽ phản ứng với một loại thuốc. Khái niệm này có tính phương pháp luận tinh tế: kiểu gen được đo trực tiếp là đại lượng cung cấp thông tin, và tổ tiên cùng lắm chỉ là một yếu tố đại diện thô có thể gây hiểu lầm nếu được sử dụng thay thế cho dữ liệu di truyền thực tế hoặc bị lẫn lộn với các phân loại xã hội về chủng tộc.

Definition

Việc sử dụng thông tin về tổ tiên, hoặc tần số alen dược di truyền liên quan đến tổ tiên, để đưa ra các dự đoán về dược động học hoặc phản ứng thuốc của một cá nhân – được hiểu là một yếu tố đại diện thường kém hơn so với việc xác định kiểu gen trực tiếp.

Scope

Chủ đề này giải thích cơ sở lý luận và giới hạn của việc sử dụng tổ tiên trong dự đoán phản ứng thuốc, sự khác biệt giữa các phương pháp hướng dẫn kiểu gen và tổ tiên như một yếu tố đại diện, và những lo ngại về tính hợp lệ phát sinh. Đây là một tài liệu tham khảo khái niệm và không phải là nguồn hướng dẫn về liều lượng; liều lượng cụ thể thuộc về các hướng dẫn lâm sàng đã được xác nhận và các bác sĩ kê đơn có trình độ.

Core questions

• Khi nào, nếu có, tổ tiên bổ sung thông tin dự đoán ngoài các kiểu gen đã được đo lường?
• Các phương pháp hướng dẫn kiểu gen khác với việc sử dụng tổ tiên hoặc chủng tộc làm yếu tố đại diện như thế nào?
• Những vấn đề về tính hợp lệ nào phát sinh khi các phân loại xã hội thay thế cho dữ liệu di truyền?
• Các hướng dẫn dược gen lâm sàng xử lý tổ tiên và quần thể như thế nào?
• Những rủi ro của cả việc bỏ qua và quá phụ thuộc vào tổ tiên trong dự đoán là gì?

Key concepts

• Kê đơn theo kiểu gen
• Tổ tiên như yếu tố đại diện cho tần số alen
• Liều lượng dựa trên chủng tộc so với dựa trên di truyền
• Giá trị dự đoán và hiệu chuẩn giữa các quần thể
• Hướng dẫn dược gen lâm sàng (ví dụ: CPIC)
• Nguy cơ sai lệch phân loại từ các phân loại xã hội

Mechanisms

Bởi vì các alen dược di truyền chức năng xuất hiện với tần số khác nhau giữa các quần thể tổ tiên, việc biết tổ tiên của một người sẽ làm thay đổi xác suất tiên nghiệm rằng họ mang một alen nhất định. Khi không có dữ liệu kiểu gen, điều này về nguyên tắc có thể cung cấp thông tin cho một kỳ vọng theo kiểu Bayes. Tuy nhiên, trong bất kỳ quần thể nào cũng có sự biến đổi lớn giữa các cá thể, vì vậy tổ tiên dự đoán cá thể kém chính xác hơn so với kiểu gen trực tiếp. Việc sử dụng chủng tộc hoặc sắc tộc tự nhận dạng – các phân loại xã hội tương quan không hoàn hảo với tổ tiên di truyền – làm tăng thêm sự thiếu chính xác và có thể gây ra sai lệch. Do đó, các khuôn khổ dược gen lâm sàng tập trung vào kiểu gen được đo lường và kiểu hình chuyển hóa dự đoán, coi nền tảng quần thể là bối cảnh hơn là một biến số liều lượng tự thân.

Clinical relevance

Chủ đề này làm rõ lý do tại sao xét nghiệm di truyền trực tiếp, khi được chỉ định và có sẵn, được ưu tiên hơn các cách tiếp cận tắt dựa trên tổ tiên hoặc chủng tộc, và tại sao bối cảnh quần thể lại quan trọng để đánh giá bằng chứng. Nó mang tính mô tả và khái niệm; nó không cung cấp lời khuyên về liều lượng, xét nghiệm hoặc điều trị, những điều này đòi hỏi các hướng dẫn đã được xác nhận và phán đoán lâm sàng chuyên nghiệp.

Evidence & guidelines

Các chương trình hướng dẫn dược gen lâm sàng, chẳng hạn như Hiệp hội Thực hiện Dược di truyền Lâm sàng (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), đưa ra các khuyến nghị xoay quanh kiểu gen được đo lường và kiểu hình chuyển hóa dự đoán hơn là bản thân tổ tiên; dữ liệu tần số alen quần thể cung cấp thông tin về các biến thể mà một hướng dẫn xem xét nhưng không thay thế cho việc xác định kiểu gen cá thể. Các bình luận về chủng tộc và tổ tiên di truyền trong y học cảnh báo không nên sử dụng các phân loại xã hội làm biến số liều lượng sinh học.

History

Các ví dụ lịch sử về việc kê đơn dựa trên chủng tộc đã gây ra những chỉ trích vì coi các phân loại xã hội là sinh học, thúc đẩy sự chuyển đổi sang các phương pháp tiếp cận hướng dẫn kiểu gen khi xét nghiệm dược gen phát triển vào những năm 2000 và 2010. Sự phát triển của các hiệp hội thực hiện và những lời chỉ trích về sự đa dạng vào cuối những năm 2010 đã củng cố việc chuyển từ tổ tiên như một yếu tố đại diện sang đo lường di truyền trực tiếp, đồng thời nhấn mạnh rằng bằng chứng hỗ trợ liều lượng hướng dẫn kiểu gen không được phân bố đồng đều giữa các quần thể.

Debates

Liệu tổ tiên có bao giờ là một yếu tố đầu vào hợp lệ cho các quyết định về liều lượng không?

Một số người cho rằng, khi không có dữ liệu kiểu gen, tần số alen quần thể cung cấp một yếu tố tiên nghiệm có thể bảo vệ được; những người khác lập luận rằng bất kỳ sự phụ thuộc nào vào tổ tiên hoặc chủng tộc như một biến số liều lượng đều có nguy cơ sai lệch phân loại và củng cố sự lẫn lộn sai lầm giữa các phân loại xã hội và sinh học.

Key figures

• Dan M. Roden
• Esteban Gonzalez Burchard
• Luisa N. Borrell
• Mary V. Relling

Seminal works

• roden-2019
• borrell-2021

Frequently asked questions

Liều lượng dựa trên tổ tiên có giống với liều lượng dựa trên chủng tộc không?

Không. Liều lượng dựa trên chủng tộc sử dụng các phân loại xã hội làm đại diện cho sinh học và bị chỉ trích rộng rãi. Lý luận dựa trên tổ tiên, cùng lắm, sử dụng tần số alen quần thể như một yếu tố đại diện yếu khi không có dữ liệu kiểu gen; kiểu gen được đo lường là yếu tố đầu vào được ưu tiên, chính xác hơn.

Tại sao kiểu gen của một người tốt hơn tổ tiên của họ để dự đoán?

Tổ tiên chỉ làm thay đổi xác suất trung bình mang một biến thể trong một nhóm, trong khi kiểu gen đo lường xem cá nhân cụ thể đó có thực sự mang nó hay không. Sự biến đổi cá thể trong bất kỳ quần thể nào là lớn, vì vậy kiểu gen cung cấp thông tin hơn nhiều.