Thiên lệch đại diện trong nghiên cứu dược lý di truyền

Thiên lệch đại diện là sự đại diện quá mức có hệ thống của một số quần thể - chủ yếu là người gốc Âu - và sự đại diện dưới mức của các quần thể khác trong các đoàn hệ, cơ sở dữ liệu tham chiếu và các nghiên cứu xác nhận làm nền tảng cho dược lý di truyền. Bởi vì việc khám phá và chú thích dược lý di truyền được hiệu chỉnh theo các quần thể được nghiên cứu, sự mất cân bằng này khiến cơ sở bằng chứng kém hoàn chỉnh và kém tin cậy hơn đối với các nhóm bị đại diện dưới mức.

Definition

Sự sai lệch có hệ thống trong bằng chứng dược lý di truyền, theo đó các đoàn hệ khám phá, bảng tham chiếu và các nghiên cứu xác nhận lấy mẫu không cân xứng các quần thể cụ thể - chủ yếu là người gốc Âu - tạo ra các phát hiện và công cụ không thể khái quát hóa đồng đều trên toàn nhân loại.

Scope

Chủ đề này ghi lại quy mô của khoảng cách đa dạng trong nghiên cứu gen và dược lý di truyền, các cơ chế mà qua đó nó làm sai lệch các phát hiện, và những hậu quả tiếp theo của nó đối với sự công bằng. Đây là một tổng quan về phương pháp luận và tham khảo; nó không đưa ra khuyến nghị lâm sàng nào.

Core questions

• Các quần thể được đại diện không đồng đều như thế nào trong nghiên cứu gen và dược lý di truyền?
• Thông qua những cơ chế nào mà sự đại diện dưới mức làm sai lệch việc khám phá, chú thích và xác nhận?
• Hậu quả về sự công bằng của khoảng cách đa dạng là gì?
• Những sáng kiến nào đang mở rộng sự đa dạng của dữ liệu gen?
• Thiên lệch đại diện tương tác như thế nào với khả năng chuyển giao của các yếu tố dự đoán di truyền?

Key concepts

• Đại diện quá mức và đại diện dưới mức
• Thiên lệch xác định
• Thành phần bảng tham chiếu
• Khả năng chuyển giao (tính di động) của các yếu tố dự đoán
• Giải thích và phân loại lại biến thể
• Các ngân hàng sinh học và liên minh đa dạng (ví dụ: TOPMed, H3Africa, All of Us)
• Sự chênh lệch về sức khỏe

Mechanisms

Thiên lệch xuất hiện ở nhiều giai đoạn. Các đoàn hệ khám phá chủ yếu từ những người tham gia gốc Âu xác định các biến thể phổ biến trong nhóm đó, vì vậy các biến thể phổ biến ở nơi khác ít có khả năng được tìm thấy hoặc chú thích chức năng. Các bảng tham chiếu được tập hợp từ dữ liệu bị sai lệch suy luận và diễn giải sự biến đổi tốt hơn cho các quần thể được đại diện tốt. Các nghiên cứu xác nhận được thực hiện trong cùng các nhóm xác nhận hiệu suất ở đó nhưng để lại khả năng khái quát hóa chưa được kiểm tra ở nơi khác. Do đó, các yếu tố dự đoán di truyền - bao gồm cả điểm đa gen - có xu hướng chuyển giao kém cho các quần thể bị đại diện dưới mức, và các biến thể trong các quần thể đó thường được phân loại là có ý nghĩa không chắc chắn. Các quần thể châu Phi, nơi có sự đa dạng di truyền lớn nhất, đặc biệt bị ảnh hưởng vì phần lớn sự biến đổi của họ đơn giản là không có trong các nguồn tài nguyên tập trung vào châu Âu.

Clinical relevance

Thiên lệch đại diện là yếu tố trung tâm để đánh giá liệu một phát hiện hoặc công cụ dược lý di truyền có đáng tin cậy đối với một quần thể nhất định hay không. Mục này mô tả cách thiên lệch phát sinh và ý nghĩa của nó đối với tính đầy đủ của bằng chứng; nó không phải là hướng dẫn lâm sàng và không đề cập đến việc xét nghiệm hoặc điều trị cho các cá nhân.

Epidemiology

Các cuộc kiểm tra các nghiên cứu liên quan đến toàn bộ gen và gen đã nhiều lần phát hiện ra rằng những người tham gia gốc Âu chiếm phần lớn trong số những người được nghiên cứu - cao hơn nhiều so với tỷ lệ của họ trong dân số toàn cầu - trong khi các quần thể châu Phi, Mỹ Latinh, và nhiều quần thể châu Á và bản địa vẫn bị đại diện dưới mức đáng kể, một khoảng cách chỉ thu hẹp chậm chạp mặc dù đã được quan tâm liên tục.

History

Mối lo ngại về sự thiếu đa dạng trong gen học đã được làm rõ bởi phân tích năm 2016 của Popejoy và Fullerton cho thấy sự thống trị của những người tham gia gốc Âu, và được củng cố bởi đánh giá năm 2019 của Sirugo và các đồng nghiệp ghi lại sự tồn tại dai dẳng của khoảng cách. Martin và các đồng nghiệp (2019) đã chứng minh một tác hại cụ thể - hiệu suất kém hơn và có khả năng làm gia tăng sự chênh lệch của điểm đa gen ở các quần thể không phải gốc Âu. Các sáng kiến như chương trình NHLBI TOPMed, H3Africa và các ngân hàng sinh học đa dạng lớn đã xuất hiện một phần để giải quyết sự mất cân bằng này.

Debates

Tại sao khoảng cách đa dạng vẫn tồn tại mặc dù đã được quan tâm?

Các giải thích bao gồm cơ sở hạ tầng tuyển dụng đã ăn sâu, các mô hình tài trợ, sự thiếu tin tưởng lịch sử giữa các cộng đồng bị thiệt thòi và sự tiện lợi về phương pháp luận; các nhà bình luận không đồng ý về những đòn bẩy nào hiệu quả nhất để thu hẹp khoảng cách.

Key figures

• Alice B. Popejoy
• Stephanie M. Fullerton
• Sarah Tishkoff
• Alicia R. Martin
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019

Frequently asked questions

Tại sao việc hầu hết các nghiên cứu gen được thực hiện trên các quần thể gốc Âu lại quan trọng?

Việc khám phá dược lý di truyền, giải thích biến thể và các công cụ dự đoán được hiệu chỉnh theo các quần thể được nghiên cứu. Khi những quần thể đó chủ yếu là gốc Âu, kiến thức thu được sẽ kém hoàn chỉnh và kém tin cậy hơn đối với các quần thể khác, góp phần gây ra sự chênh lệch về sức khỏe.

Việc thêm dữ liệu đa dạng có khắc phục được vấn đề không?

Việc mở rộng sự đa dạng của các đoàn hệ và bảng tham chiếu là cần thiết và hữu ích, nhưng nó phải được kết hợp với các phương pháp phân tích có thể chuyển giao giữa các quần thể và với sự chú ý đến sự tin tưởng của cộng đồng và lợi ích công bằng.