Đột biến vô nghĩa và đột biến dịch khung

Đột biến vô nghĩa và đột biến dịch khung đều có xu hướng làm ngắn protein. Đột biến vô nghĩa chuyển đổi một codon mã hóa axit amin thành một codon kết thúc sớm, trong khi đột biến dịch khung, do chèn hoặc xóa một số lượng bazơ không chia hết cho ba, làm dịch chuyển khung đọc, khiến các codon phía sau bị đọc sai và thường dẫn đến một điểm dừng sớm. Cả hai đều là cơ chế phổ biến gây mất chức năng trong bệnh di truyền.

Definition

Đột biến vô nghĩa là một thay đổi chuyển đổi một codon có nghĩa thành một codon dừng, làm chấm dứt dịch mã sớm; đột biến dịch khung là sự chèn hoặc xóa một số lượng nucleotide không phải là bội số của ba, làm dịch chuyển khung đọc phía sau và thường tạo ra một codon dừng sớm.

Scope

Chủ đề này bao gồm hai cơ chế làm ngắn protein: các thay thế vô nghĩa gây ra codon kết thúc sớm và các chèn hoặc xóa nhỏ làm dịch chuyển khung đọc dịch mã. Nó đề cập đến hậu quả chung của chúng – sự kết thúc sớm, thường theo sau là sự phân hủy mRNA qua trung gian vô nghĩa (nonsense-mediated decay) – và cách các biến thể làm ngắn được diễn giải. Đây là một mục tham khảo, không phải hướng dẫn lâm sàng; các thay thế một bazơ bảo toàn khung đọc được đề cập trong đột biến điểm.

Key concepts

• Codon kết thúc sớm
• Khung đọc
• Chèn/xóa (indel)
• Phân hủy mRNA qua trung gian vô nghĩa (NMD)
• Mất chức năng
• Biến thể làm ngắn
• Thiếu hụt đơn bội

Mechanisms

Đột biến vô nghĩa tạo ra một codon kết thúc sớm trực tiếp thông qua một sự thay thế bazơ. Đột biến dịch khung phát sinh khi một sự chèn hoặc xóa có độ dài không phải là bội số của ba làm thay đổi cách nhóm các nucleotide thành codon, do đó mọi thứ phía sau được đọc trong một khung khác và một codon dừng thường được gặp ngay sau đó. Trong cả hai trường hợp, kết quả thường là một protein bị cắt ngắn hoặc không có chức năng. Nhiều bản phiên mã mang một codon kết thúc sớm được nhận diện và phân hủy bởi quá trình phân hủy mRNA qua trung gian vô nghĩa (NMD), một con đường giám sát làm giảm sản xuất các protein bị cắt ngắn có khả năng gây hại (Kervestin & Jacobson, 2012). Việc NMD có hoạt động hay không phụ thuộc vào vị trí của điểm dừng sớm so với các đặc điểm như điểm nối exon-exon cuối cùng, điều này ảnh hưởng đến việc một biến thể làm ngắn gây mất chức năng hay tạo ra một sản phẩm bị thay đổi còn sót lại.

Clinical relevance

Các biến thể vô nghĩa và dịch khung thường được phân loại là mất chức năng có khả năng xảy ra và, trong các gen mà mất chức năng là một cơ chế bệnh đã được thiết lập, chúng có trọng lượng mạnh mẽ đối với tính gây bệnh trong các khuôn khổ diễn giải. Ảnh hưởng của chúng có thể được điều chỉnh bởi NMD và bởi vị trí của sự thay đổi trong gen. Chủ đề này mô tả cách các biến thể như vậy được nhận diện, đặt tên và đánh giá và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Khuôn khổ ACMG/AMP (Richards et al., 2015) coi các biến thể null dự đoán (bao gồm các thay đổi vô nghĩa và dịch khung) là bằng chứng mạnh mẽ cho tính gây bệnh trong các gen mà mất chức năng là một cơ chế đã biết, với các lưu ý về vị trí biến thể và NMD; danh pháp HGVS (den Dunnen et al., 2016) chuẩn hóa cách mô tả các thay đổi này.

Debates

Có phải tất cả các biến thể làm ngắn đều hoạt động như các alen null không?

Các biến thể làm ngắn gần đầu 3' của gen, trong exon cuối cùng, hoặc trong các bản phiên mã thoát khỏi quá trình phân hủy qua trung gian vô nghĩa có thể tạo ra một protein bị cắt ngắn có chức năng một phần hoặc ổn định thay vì mất chức năng hoàn toàn, do đó vị trí của điểm dừng sớm có ý nghĩa quan trọng đối với việc diễn giải.

Seminal works

• kervestin-2012
• richards-2015

Frequently asked questions

Tại sao đột biến dịch khung thường tạo ra một codon dừng sớm?

Việc dịch chuyển khung đọc làm thay đổi cách tất cả các nucleotide phía sau được nhóm thành codon, tạo ra một trình tự mới về cơ bản là ngẫu nhiên, trong đó một trong ba codon dừng thường được gặp trong một khoảng cách ngắn.

Phân hủy qua trung gian vô nghĩa là gì?

Đây là một con đường giám sát tế bào phát hiện các RNA thông tin mang một codon kết thúc sớm và phân hủy chúng, làm giảm sản xuất các protein bị cắt ngắn và do đó ảnh hưởng đến hậu quả của các biến thể vô nghĩa và dịch khung.