Chuyển hóa giai đoạn II (Phản ứng liên hợp)

Chuyển hóa giai đoạn II bao gồm các phản ứng liên hợp của quá trình biến đổi sinh học, trong đó một loại thuốc hoặc chất chuyển hóa giai đoạn I của nó được liên kết cộng hóa trị với một phân tử nội sinh — chẳng hạn như axit glucuronic, sulfat, glutathione, một nhóm acetyl hoặc methyl — thường tạo ra một sản phẩm dễ tan trong nước hơn và dễ dàng được bài tiết. Quá trình glucuronid hóa, được xúc tác bởi các UDP-glucuronosyltransferase, là con đường nổi bật nhất trong số này.

Definition

Chuyển hóa giai đoạn II là quá trình liên hợp một loại thuốc hoặc sản phẩm giai đoạn I của nó với một cơ chất đồng yếu tố nội sinh bởi các enzyme transferase, thường tạo ra một chất liên hợp phân cực cao, hòa tan trong nước, phù hợp cho việc bài tiết qua thận hoặc mật.

Scope

Chủ đề này bao gồm các con đường liên hợp chính, các enzyme transferase xúc tác chúng, và vai trò của chúng trong việc tăng cường độ hòa tan trong nước và chấm dứt tác dụng của thuốc. Đây là tài liệu mang tính giáo dục và không cung cấp lời khuyên về liều lượng.

Core questions

• Những phân tử nội sinh nào được sử dụng trong các phản ứng liên hợp chính?
• UDP-glucuronosyltransferase đóng vai trò gì trong chuyển hóa thuốc?
• Liên hợp làm tăng độ hòa tan trong nước và hỗ trợ bài tiết như thế nào?
• Các phản ứng giai đoạn I và giai đoạn II hoạt động theo trình tự như thế nào?

Key concepts

• Glucuronid hóa (UDP-glucuronosyltransferase)
• Sulfat hóa (sulfotransferase)
• Liên hợp glutathione (glutathione S-transferase)
• Acetyl hóa (N-acetyltransferase)
• Methyl hóa (methyltransferase)
• Liên hợp axit amin
• Phụ thuộc đồng cơ chất và bài tiết chất liên hợp

Mechanisms

Các phản ứng giai đoạn II gắn một nhóm nội sinh vào một loại thuốc hoặc vào nhóm chức năng được đưa vào trong giai đoạn I, sử dụng các enzyme transferase và các cơ chất đồng yếu tố đã được hoạt hóa. Quá trình glucuronid hóa chuyển axit glucuronic từ UDP-axit glucuronic bởi họ UDP-glucuronosyltransferase (UGT) và là con đường liên hợp chính về mặt định lượng cho nhiều loại thuốc và hợp chất nội sinh (Tukey & Strassburg, 2000). Các con đường khác bao gồm sulfat hóa bởi sulfotransferase, liên hợp với glutathione bởi glutathione S-transferase (quan trọng trong việc giải độc các chất trung gian phản ứng giai đoạn I), N-acetyl hóa bởi N-acetyltransferase, methyl hóa và liên hợp axit amin. Các chất liên hợp tạo thành thường hòa tan trong nước hơn nhiều so với hợp chất gốc, điều này thúc đẩy bài tiết qua thận hoặc mật và thường chấm dứt hoạt tính dược lý (Wilkinson, 2005). Bởi vì liên hợp glutathione có thể trung hòa các chất chuyển hóa điện di được tạo ra trong giai đoạn I, hai giai đoạn này có liên kết chức năng trong việc bảo vệ chống lại độc tính của chất chuyển hóa phản ứng (Guengerich, 2007).

Clinical relevance

Sự thay đổi trong hoạt động của enzyme liên hợp — ví dụ, sự khác biệt di truyền trong hoạt động của UGT hoặc N-acetyltransferase — góp phần vào sự khác biệt trong phơi nhiễm thuốc và trong việc xử lý các chất chuyển hóa phản ứng. Mục này trình bày enzym học như tài liệu tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng cá nhân.

Evidence & guidelines

Sinh học của họ UGT và vai trò trung tâm của nó trong chuyển hóa liên hợp được ghi lại trong một đánh giá toàn diện (Tukey & Strassburg, 2000); sự đóng góp của liên hợp vào độ thanh thải và sự biến đổi, cũng như sự tương tác của nó với việc xử lý chất chuyển hóa phản ứng, được tóm tắt trong các đánh giá lớn (Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007) và các văn bản tiêu chuẩn (Rowland & Tozer, 2011).

History

Liên hợp được công nhận là giai đoạn tổng hợp thứ hai của biến đổi sinh học cùng với chức năng hóa, với glucuronid hóa là một trong những con đường được đặc trưng sớm nhất. Đặc điểm phân tử của họ UDP-glucuronosyltransferase ở người vào cuối thế kỷ XX đã làm rõ cách một siêu họ enzyme duy nhất liên hợp một loạt các loại thuốc và cơ chất nội sinh (Tukey & Strassburg, 2000).

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Phản ứng liên hợp giai đoạn II tác động đến thuốc như thế nào?

Nó gắn cộng hóa trị một phân tử nội sinh — thường là axit glucuronic, nhưng cũng có thể là sulfat, glutathione, nhóm acetyl hoặc methyl — vào thuốc hoặc chất chuyển hóa giai đoạn I của nó, thường tạo ra một chất liên hợp dễ tan trong nước hơn, dễ bài tiết hơn và nói chung là không có hoạt tính dược lý.

Giai đoạn II luôn theo sau giai đoạn I phải không?

Không nhất thiết. Nhiều loại thuốc đã mang một nhóm chức năng phù hợp và có thể được liên hợp trực tiếp mà không cần phản ứng giai đoạn I trước đó, trong khi những loại khác yêu cầu chức năng hóa giai đoạn I trước.