Hệ thống enzyme Cytochrome P450

Hệ thống cytochrome P450 (CYP) là một siêu họ các monooxygenase haem-thiolate — được đặt tên theo đặc tính hấp thụ 450 nm của dạng liên kết carbon monoxide của chúng — xúc tác cho phần lớn quá trình chuyển hóa thuốc oxy hóa Pha I. Một số ít đồng phân, đặc biệt là CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 và CYP1A2, chịu trách nhiệm chuyển hóa hầu hết các loại thuốc được sử dụng lâm sàng.

Definition

Hệ thống enzyme cytochrome P450 là một siêu họ các monooxygenase chứa haem gắn màng, sử dụng oxy phân tử và NADPH, oxy hóa một loạt các hợp chất nội sinh và ngoại sinh, và thực hiện hầu hết quá trình chuyển hóa thuốc oxy hóa Pha I.

Scope

Chủ đề này bao gồm cấu trúc và chức năng xúc tác của các enzyme cytochrome P450, các đồng phân chuyển hóa thuốc chính, và các cơ chế cảm ứng và ức chế enzyme khiến hệ thống này trở thành nguồn chính của các tương tác thuốc-thuốc và sự thay đổi. Đây là tài liệu mang tính giáo dục và không đưa ra lời khuyên về liều lượng.

Core questions

• Cơ chế xúc tác của monooxygenase cytochrome P450 là gì?
• Các đồng phân CYP nào chuyển hóa hầu hết các loại thuốc được sử dụng lâm sàng?
• Cảm ứng và ức chế enzyme làm thay đổi quá trình chuyển hóa qua trung gian CYP như thế nào?
• Tại sao hệ thống CYP là một vị trí chính của các tương tác thuốc-thuốc?

Key concepts

• Monooxygenase haem-thiolate
• Các đồng phân chuyển hóa thuốc chính (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Cảm ứng enzyme
• Ức chế enzyme (cạnh tranh và dựa trên cơ chế)
• Ghép nối NADPH-cytochrome P450 reductase
• Mối quan hệ cơ chất, chất ức chế và chất cảm ứng
• Biểu hiện mô (gan và ruột)

Mechanisms

Các enzyme Cytochrome P450 là các protein haem-thiolate được neo chủ yếu trong lưới nội chất của tế bào gan và tế bào ruột. Sử dụng các electron được cung cấp bởi NADPH-cytochrome P450 reductase, chúng kích hoạt oxy phân tử và đưa một nguyên tử oxy vào cơ chất trong khi khử nguyên tử oxy còn lại thành nước, xúc tác cho các phản ứng hydroxyl hóa, khử alkyl và oxy hóa dị nguyên tử (Guengerich, 1999). Mặc dù bộ gen người mã hóa nhiều CYP, một số ít đồng phân trong các họ CYP1, CYP2 và CYP3 thực hiện hầu hết các phản ứng oxy hóa thuốc, với CYP3A4 là quan trọng nhất về phạm vi cơ chất (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013). Hoạt động của chúng rất khác nhau: nó có thể được tăng lên bởi các chất cảm ứng làm tăng biểu hiện enzyme và giảm xuống bởi các chất ức chế cạnh tranh hoặc dựa trên cơ chế, và nó khác nhau giữa các cá thể do đa hình di truyền và điều hòa (Zanger & Schwab, 2013). Bởi vì nhiều loại thuốc là cơ chất, chất ức chế hoặc chất cảm ứng của cùng một đồng phân, hệ thống CYP là vị trí chính của các tương tác thuốc-thuốc chuyển hóa và là yếu tố quyết định chính của sự thay đổi giữa các bệnh nhân (Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005).

Clinical relevance

Cảm ứng, ức chế và biến thể di truyền của CYP giải thích nhiều tương tác thuốc-thuốc và phần lớn sự thay đổi trong phơi nhiễm thuốc giữa các cá thể. Mục này mô tả các cơ chế này như một tài liệu tham khảo và không cung cấp hướng dẫn quản lý tương tác hoặc liều lượng cho bất kỳ bệnh nhân nào.

Evidence & guidelines

Các khuôn khổ quy định để đánh giá các tương tác thuốc-thuốc chuyển hóa được tổ chức xung quanh các đồng phân cytochrome P450 chính. Hóa học xúc tác, vai trò chủ đạo của CYP3A4, và tác động của điều hòa và biến thể di truyền được ghi lại trong các đánh giá toàn diện (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013), với các tổng hợp đặc hiệu cho từng đồng phân đối với các enzyme quan trọng về mặt lâm sàng như CYP2C9 (Rettie & Jones, 2005).

History

Sắc tố hấp thụ ở 450 nm khi bị khử và liên kết với carbon monoxide đã được xác định trong các microsome gan vào cuối những năm 1950 và 1960 và được chứng minh là một hemoprotein chịu trách nhiệm chuyển hóa thuốc oxy hóa. Các thập kỷ tiếp theo đã phân giải siêu họ này thành các họ gen và đồng phân riêng biệt và thiết lập CYP3A4 là enzyme chuyển hóa thuốc chủ yếu ở người (Guengerich, 1999), với các công trình sau này tích hợp điều hòa và biến thể dược di truyền (Zanger & Schwab, 2013).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

Tại sao hệ thống cytochrome P450 lại quan trọng trong quá trình chuyển hóa thuốc?

Siêu họ CYP xúc tác phần lớn các phản ứng oxy hóa Pha I đối với các loại thuốc được sử dụng lâm sàng, và một vài đồng phân — dẫn đầu là CYP3A4 — đảm nhiệm hầu hết công việc đó. Bởi vì các enzyme này có thể được cảm ứng hoặc ức chế và thay đổi về mặt di truyền, chúng là nguồn chính của các tương tác thuốc-thuốc và sự thay đổi trong phơi nhiễm thuốc.

Sự khác biệt giữa chất cảm ứng và chất ức chế của enzyme CYP là gì?

Chất cảm ứng làm tăng lượng hoặc hoạt động của enzyme, có xu hướng tăng tốc chuyển hóa cơ chất của nó, trong khi chất ức chế ngăn chặn enzyme, có xu hướng làm chậm quá trình chuyển hóa và tăng phơi nhiễm với cơ chất của nó.