Khoảng trị liệu và Nồng độ đích

Khoảng trị liệu là phạm vi phơi nhiễm thuốc đủ cao để có hiệu quả nhưng đủ thấp để giữ rủi ro độc tính ở mức chấp nhận được. Trong khoảng này, nồng độ đích (hoặc chỉ số phơi nhiễm đích) là giá trị mà việc định liều nhằm đạt được. Khoảng trị liệu càng hẹp, một thay đổi nhỏ trong liều lượng hoặc trong cách bệnh nhân xử lý thuốc có thể khiến mức độ phơi nhiễm chuyển từ dưới ngưỡng trị liệu sang độc hại.

Definition

Khoảng trị liệu là khoảng phơi nhiễm thuốc được giới hạn dưới bởi nồng độ hiệu quả tối thiểu và giới hạn trên bởi nồng độ mà tại đó nguy cơ độc tính không thể chấp nhận được tăng lên; nồng độ đích là giá trị phơi nhiễm trong khoảng đó mà việc định liều hướng tới.

Scope

Chủ đề này định nghĩa khoảng trị liệu, phân biệt nó với khái niệm liên quan là chỉ số trị liệu, và giải thích cách chọn và sử dụng nồng độ đích hoặc chỉ số phơi nhiễm. Nó bao gồm lý do tại sao khoảng trị liệu là một dải xác suất, có nguồn gốc từ quần thể chứ không phải là một ranh giới sắc nét, và chỉ số phơi nhiễm nào (đáy, đỉnh, hoặc diện tích dưới đường cong) dự đoán hiệu quả tốt nhất cho các loại thuốc khác nhau. Đây là một tài liệu tham khảo về các khái niệm, không phải lời khuyên về giá trị đích cho bất kỳ bệnh nhân nào.

Core questions

• Điều gì phân biệt khoảng trị liệu với chỉ số trị liệu?
• Chỉ số phơi nhiễm nào (đỉnh, đáy, hoặc diện tích dưới đường cong) dự đoán hiệu quả tốt nhất cho một loại thuốc nhất định?
• Tại sao một phạm vi trị liệu được công bố là một dải quần thể chứ không phải là một ngưỡng cá nhân?
• Làm thế nào để nồng độ đích được chuyển thành chiến lược lấy mẫu và diễn giải?

Key concepts

• Nồng độ hiệu quả tối thiểu
• Nồng độ độc hại tối thiểu
• Chỉ số trị liệu
• Phạm vi tham chiếu có nguồn gốc từ quần thể
• Các chỉ số phơi nhiễm đáy, đỉnh và AUC
• Hiệu quả phụ thuộc thời gian so với phụ thuộc nồng độ
• Đạt mục tiêu theo xác suất

Key theories

Khung nồng độ-hiệu quả (nồng độ đích)

Hiệu quả và độc tính được coi là các hàm của nồng độ, do đó việc xác định một dải nồng độ đích chuyển đổi vấn đề định liều thành vấn đề đạt được và duy trì mức độ phơi nhiễm nằm trong khoảng được dự đoán là hiệu quả và dung nạp được.

Mechanisms

Cả hiệu quả và độc tính đều tăng theo mức độ phơi nhiễm, nhưng theo các đường cong nồng độ-đáp ứng khác nhau; khoảng cách giữa nồng độ mang lại hiệu quả đầy đủ và nồng độ gây ra độc tính không thể chấp nhận được định nghĩa khoảng trị liệu. Đặc điểm nào của hồ sơ phơi nhiễm quan trọng phụ thuộc vào dược lực học của thuốc: đối với một số tác nhân, đỉnh nồng độ thúc đẩy hiệu quả, đối với những tác nhân khác là đáy nồng độ hoặc diện tích tích lũy dưới đường cong nồng độ-thời gian. Công trình của Craig về kháng sinh minh họa cách chỉ số phơi nhiễm liên quan (ví dụ: tỷ lệ đỉnh-MIC so với thời gian trên ngưỡng) được xác định từ mối quan hệ nồng độ-hiệu quả và sau đó trở thành mục tiêu định liều. Bởi vì các đường cong xuất phát từ quần thể, một phạm vi được công bố là một dải lợi ích trung bình cao và rủi ro trung bình chấp nhận được, và các bệnh nhân cá nhân có thể đáp ứng ngoài phạm vi đó.

Clinical relevance

Việc biết rằng một loại thuốc có khoảng trị liệu hẹp và nồng độ đích xác định giải thích tại sao những loại thuốc đó là ứng cử viên cho việc theo dõi và cá nhân hóa liều lượng cẩn thận. Mục này mô tả cách các mục tiêu được hình thành và chỉ số phơi nhiễm nào dự đoán hiệu quả; nó mang tính giáo dục và không nêu các giá trị đích hoặc khuyến nghị định liều cho bất kỳ cá nhân nào.

Evidence & guidelines

Chỉ số phơi nhiễm dự đoán hiệu quả tốt nhất là đặc trưng theo nhóm thuốc và được suy ra từ các nghiên cứu nồng độ-hiệu quả, như đã được chứng minh kinh điển đối với kháng sinh (Craig, 1998); logic nồng độ đích cơ bản đã được Holford và Sheiner (1981) trình bày. Việc nhắm mục tiêu nồng độ có cải thiện kết quả so với định liều cố định hay không đã được đánh giá từng loại thuốc chứ không phải nói chung (Touw et al., 2005).

History

Ý tưởng về một dải phơi nhiễm hữu ích phát triển từ dược lý học liều-đáp ứng ban đầu và được làm rõ hơn khi nồng độ có thể được đo lường thường xuyên ở bệnh nhân. Sự tổng hợp mô hình PK-PD (dược động học-dược lực học) vào đầu những năm 1980 đã chính thức hóa nồng độ đích, và dược lý học bệnh truyền nhiễm vào những năm 1990 đã làm rõ rằng các loại thuốc khác nhau được đặc trưng tốt nhất bởi các chỉ số phơi nhiễm khác nhau chứ không phải một giá trị đáy duy nhất.

Debates

Một phạm vi trị liệu duy nhất có đủ không, hay các mục tiêu nên cụ thể theo chỉ số?

Một phạm vi dựa trên nồng độ đáy có thể không nắm bắt được đặc điểm phơi nhiễm thực sự thúc đẩy hiệu quả; đối với nhiều loại thuốc, đỉnh hoặc diện tích dưới đường cong có khả năng dự đoán tốt hơn, vì vậy việc thu hẹp khoảng trị liệu thành một con số có thể gây hiểu lầm.

Key figures

• Nicholas Holford
• Lewis Sheiner
• William Craig
• Malcolm Rowland

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• craig-1998

Frequently asked questions

Khoảng trị liệu có giống với chỉ số trị liệu không?

Chúng có liên quan nhưng khác biệt: khoảng trị liệu là phạm vi phơi nhiễm vừa hiệu quả vừa dung nạp được, trong khi chỉ số trị liệu là một tỷ lệ tóm tắt so sánh phơi nhiễm độc hại với phơi nhiễm hiệu quả. Một loại thuốc có chỉ số thấp sẽ có khoảng trị liệu hẹp.

Tại sao một bệnh nhân có thể nằm trong phạm vi trị liệu nhưng vẫn đáp ứng kém?

Các phạm vi được công bố có nguồn gốc từ quần thể và đại diện cho lợi ích và rủi ro trung bình; các cá nhân khác nhau về độ nhạy, vì vậy nồng độ nằm trong dải không đảm bảo đáp ứng hoặc không có độc tính cho bất kỳ người nào.