Các Chiến Lược Định Liều Cá Thể Hóa

Các chiến lược định liều cá thể hóa là những phương pháp có hệ thống để điều chỉnh liều lượng thuốc theo đặc điểm của từng bệnh nhân, nhằm mục đích đưa nồng độ thuốc trong cơ thể vào khoảng hiệu quả và dung nạp. Chúng kết hợp thông tin di truyền, nồng độ thuốc đo được, chức năng cơ quan và các mô hình dược động học để vượt ra ngoài việc định liều cố định, áp dụng cho tất cả mọi người. Chủ đề này bao gồm các nguyên tắc đằng sau những chiến lược đó.

Definition

Các chiến lược định liều cá thể hóa là các phương pháp điều chỉnh liều lượng thuốc theo các yếu tố cá nhân — bao gồm kiểu gen, nồng độ thuốc đo được, chức năng cơ quan, kích thước cơ thể và liệu pháp đồng thời — với mục đích đạt được nồng độ hoặc hiệu quả thuốc mục tiêu một cách đáng tin cậy hơn so với định liều cố định.

Scope

Mục này bao gồm lý do cần cá thể hóa liều lượng, các phương pháp chính — định liều dựa trên kiểu gen, theo dõi nồng độ thuốc điều trị và định liều chính xác dựa trên mô hình — cũng như các đặc điểm của bệnh nhân và thuốc để biện minh cho chúng. Đây là một tài liệu tham khảo mang tính khái niệm và cố ý không đưa ra các liều lượng, mục tiêu hoặc hướng dẫn điều trị cụ thể.

Core questions

• Khi nào việc định liều cố định không mang lại nồng độ thuốc ổn định?
• Kiểu gen, nồng độ thuốc và chức năng cơ quan cung cấp thông tin để điều chỉnh liều lượng như thế nào?
• Điều gì phân biệt theo dõi nồng độ thuốc điều trị với định liều chính xác dựa trên mô hình?
• Đối với những loại thuốc nào thì định liều cá thể hóa có giá trị nhất?

Key concepts

• Chỉ số điều trị hẹp
• Nồng độ mục tiêu và mối quan hệ nồng độ-đáp ứng
• Định liều dựa trên kiểu gen
• Theo dõi nồng độ thuốc điều trị (TDM)
• Định liều chính xác dựa trên mô hình
• Các yếu tố đồng biến: chức năng cơ quan, kích thước cơ thể, tuổi tác
• Cá thể hóa liều tấn công so với liều duy trì

Mechanisms

Cá thể hóa liều lượng giải quyết sự biến thiên trong mối quan hệ giữa liều lượng, nồng độ thuốc và hiệu quả. Ba phương pháp bổ sung cho nhau thường được sử dụng. Định liều dựa trên kiểu gen sử dụng thông tin dược di truyền học — ví dụ, các biến thể ảnh hưởng đến enzyme chuyển hóa hoặc đích tác dụng của thuốc — để dự đoán nồng độ thuốc bất thường trước khi bắt đầu điều trị. Theo dõi nồng độ thuốc điều trị đo nồng độ thuốc thực tế trong quá trình điều trị và điều chỉnh liều lượng để đạt được khoảng mục tiêu, điều này hữu ích nhất đối với các loại thuốc có chỉ số điều trị hẹp và mối quan hệ nồng độ-đáp ứng được xác định rõ. Định liều chính xác dựa trên mô hình kết hợp các mô hình dược động học quần thể với các yếu tố cá nhân và, nếu có, nồng độ đo được để dự đoán liều lượng cá thể hóa. Các phương pháp này có thể được xếp lớp, với kiểu gen cung cấp ước tính ban đầu và việc theo dõi tinh chỉnh nó (Evans & McLeod, 2003; International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, 2009).

Clinical relevance

Định liều cá thể hóa là một mối quan tâm cốt lõi của dược lý học lâm sàng vì nồng độ thuốc biến đổi là nguyên nhân cơ bản của cả thất bại điều trị và độc tính liên quan đến liều lượng đối với nhiều loại thuốc. Mục này giải thích các nguyên tắc để tham khảo và giáo dục; nó không cung cấp các giá trị liều lượng, mục tiêu hoặc lời khuyên điều trị cá thể hóa, tất cả những điều này đều yêu cầu các hướng dẫn đã được xác nhận và đánh giá lâm sàng.

Epidemiology

Định liều cá thể hóa đặc biệt phù hợp với các loại thuốc có chỉ số điều trị hẹp và biến thiên lớn giữa các cá thể, chẳng hạn như một số thuốc chống đông máu, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc kháng sinh và thuốc hóa trị, nơi một phần đáng kể bệnh nhân sẽ nằm ngoài khoảng nồng độ mong muốn nếu dùng liều cố định (Evans & McLeod, 2003).

Evidence & guidelines

Một số phương pháp định liều dựa trên gen-thuốc đã được mã hóa trong các hướng dẫn được bình duyệt; ví dụ, Hiệp hội Triển khai Dược di truyền học Lâm sàng đã ban hành hướng dẫn về định liều warfarin dựa trên dược di truyền học và về CYP2C9 liên quan đến một số thuốc giảm đau, và Hiệp hội Dược di truyền học Warfarin Quốc tế đã xây dựng một thuật toán định liều kết hợp dữ liệu lâm sàng và di truyền (Johnson et al., 2017; International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, 2009; Theken et al., 2020).

History

Theo dõi nồng độ thuốc điều trị phát triển vào nửa sau thế kỷ XX cùng với khả năng định lượng nồng độ thuốc. Việc tích hợp dược di truyền học vào định liều — được minh họa bằng các thuật toán warfarin kết hợp các yếu tố dự đoán lâm sàng và di truyền — và sự xuất hiện sau đó của định liều chính xác dựa trên mô hình đã mở rộng cá thể hóa từ nồng độ đo được sang các phương pháp dự đoán, dựa trên yếu tố đồng biến.

Debates

Liệu việc định liều ban đầu dựa trên kiểu gen có cải thiện kết quả so với chăm sóc tiêu chuẩn không?

Đối với một số loại thuốc, chẳng hạn như warfarin, các thử nghiệm về việc khởi đầu điều trị dựa trên kiểu gen đã cho thấy kết quả trái chiều về các điểm cuối lâm sàng cứng, gây ra tranh cãi về mức độ thông tin di truyền trước điều trị bổ sung so với việc định liều và theo dõi lâm sàng cẩn thận.

Key figures

• Julie Johnson
• William Evans
• Howard McLeod
• Kelly Caudle

Seminal works

• iwpc-2009
• johnson-2017
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Theo dõi nồng độ thuốc điều trị là gì?

Đó là việc thực hành đo nồng độ thuốc trong cơ thể bệnh nhân trong quá trình điều trị và sử dụng các phép đo đó để điều chỉnh liều lượng nhằm đạt được khoảng mục tiêu, chủ yếu được sử dụng cho các loại thuốc có biên độ hẹp giữa nồng độ hiệu quả và độc hại.

Định liều dựa trên kiểu gen luôn tốt hơn định liều tiêu chuẩn phải không?

Không nhất thiết. Giá trị của nó phụ thuộc vào loại thuốc và bằng chứng; đối với một số loại thuốc, nó cải thiện khả năng dự đoán nồng độ thuốc, trong khi đối với những loại khác, các thử nghiệm chưa cho thấy kết quả lâm sàng tốt hơn một cách nhất quán so với việc định liều thông thường cẩn thận với theo dõi.