Cơ chế kháng kháng sinh

Kháng kháng sinh là khả năng di truyền của vi khuẩn để phát triển trong môi trường có nồng độ thuốc mà thông thường sẽ ức chế chúng. Mặc dù có sự đa dạng của các loại thuốc kháng khuẩn, vi khuẩn vẫn đánh bại chúng thông qua một số chiến lược sinh hóa nhỏ — làm bất hoạt thuốc, thay đổi hoặc bảo vệ mục tiêu của thuốc, ngăn không cho thuốc vào, hoặc bơm thuốc ra ngoài — những chiến lược này có thể được mã hóa trên nhiễm sắc thể hoặc thu nhận từ các vi khuẩn khác.

Definition

Kháng kháng sinh là khả năng của một quần thể vi khuẩn sống sót và nhân lên ở nồng độ thuốc mà các chủng nhạy cảm bị ức chế, đạt được thông qua việc bất hoạt thuốc bằng enzyme, thay đổi hoặc bảo vệ mục tiêu, giảm tính thấm, hoặc bơm thuốc ra ngoài một cách chủ động, được mã hóa bởi đột biến hoặc bởi các gen thu nhận được.

Scope

Mục này tổ chức sự kháng thuốc thành các cơ chế sinh hóa cốt lõi và cơ sở di truyền của nó, phân biệt kháng thuốc nội tại với kháng thuốc thu được và giải thích cách chuyển gen ngang truyền bá các yếu tố quyết định kháng thuốc. Đây là một chủ đề tham khảo và giáo dục về cách thức hoạt động của sự kháng thuốc; nó không đề cập đến việc quản lý các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc.

Core questions

• Bốn cơ chế sinh hóa chính của sự kháng thuốc là gì?
• Kháng thuốc nội tại khác với kháng thuốc thu được như thế nào?
• Các yếu tố di truyền di động truyền bá gen kháng thuốc giữa các vi khuẩn như thế nào?
• Tại sao sự kháng đa thuốc tích lũy trong một số quần thể vi khuẩn?

Key concepts

• Bất hoạt thuốc bằng enzyme (ví dụ: beta-lactamase, enzyme biến đổi aminoglycoside)
• Thay đổi mục tiêu và bảo vệ mục tiêu
• Giảm tính thấm (mất porin)
• Bơm đẩy thuốc ra ngoài chủ động
• Kháng thuốc nội tại so với kháng thuốc thu được
• Chuyển gen ngang (plasmid, transposon, integron)
• Áp lực chọn lọc và kháng đa thuốc

Mechanisms

Sự kháng thuốc hoạt động thông qua bốn chiến lược lặp lại. Thứ nhất, bất hoạt bằng enzyme, trong đó vi khuẩn sản xuất các enzyme làm thay đổi hóa học hoặc phá hủy thuốc — điển hình là beta-lactamase thủy phân vòng beta-lactam (Bush & Bradford, 2016). Thứ hai, thay đổi hoặc bảo vệ mục tiêu, nơi đột biến, thay đổi mục tiêu bằng enzyme (chẳng hạn như methyl hóa RNA ribosome), hoặc một protein bảo vệ làm giảm sự gắn kết của thuốc. Thứ ba, giảm hấp thu, thường thông qua việc mất hoặc thay đổi các porin màng ngoài. Thứ tư, bơm thuốc ra ngoài một cách chủ động, trong đó các bơm màng đẩy thuốc ra ngoài, thường có phạm vi cơ chất rộng tạo ra kháng đa thuốc (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Về mặt di truyền, sự kháng thuốc có thể là nội tại (một đặc tính vốn có của một loài) hoặc thu được do đột biến nhiễm sắc thể hoặc do chuyển gen ngang; plasmid, transposon và integron mang và xáo trộn các gen kháng thuốc giữa các chủng và loài, đẩy nhanh sự lây lan (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Các cơ chế sinh hóa và di truyền của sự kháng thuốc giải thích tại sao các sinh vật cụ thể kháng với các loại thuốc cụ thể và cách sự kháng thuốc lây lan trong quần thể, điều này là cơ sở cho việc giám sát, kiểm soát nhiễm trùng và quản lý thuốc. Mục này mô tả các cơ chế đó để định hướng và nghiên cứu và không cung cấp hướng dẫn về điều trị các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc.

Epidemiology

Kháng kháng sinh của vi khuẩn là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu toàn cầu, liên quan đến ước tính 4,95 triệu ca tử vong vào năm 2019 và trực tiếp gây ra khoảng 1,27 triệu ca (Murray et al., 2022). Tính di động của các gen kháng thuốc trên plasmid, transposon và integron cho phép các yếu tố quyết định vượt qua giữa các loài và tập hợp thành các dòng kháng đa thuốc (Partridge et al., 2018).

History

Sự kháng thuốc đã được nhận ra ngay sau khi các loại thuốc kháng khuẩn đầu tiên được sử dụng, và hoạt động của beta-lactamase đã được mô tả ngay cả trước khi penicillin được triển khai rộng rãi trong lâm sàng. Trong những thập kỷ tiếp theo, việc phát hiện ra sự kháng thuốc do plasmid mang và của integron và transposon đã định hình lại sự kháng thuốc như một đặc điểm có thể chuyển giao, di động về mặt sinh thái chứ không phải là một đặc tính cố định của từng chủng (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

Các cơ chế chính mà vi khuẩn kháng kháng sinh là gì?

Bốn chiến lược lặp lại: bất hoạt thuốc bằng enzyme, thay đổi hoặc bảo vệ mục tiêu của thuốc, giảm sự xâm nhập của thuốc vào tế bào và bơm thuốc ra ngoài thông qua cơ chế đẩy thuốc.

Kháng kháng sinh lây lan giữa các vi khuẩn như thế nào?

Chủ yếu thông qua chuyển gen ngang, trong đó các gen kháng thuốc mang trên các yếu tố di động như plasmid, transposon và integron di chuyển giữa các vi khuẩn, đôi khi giữa các loài khác nhau.