Fluoroquinolone và các loại kháng sinh khác

Fluoroquinolone là kháng sinh phổ rộng tiêu diệt vi khuẩn bằng cách ức chế các enzyme quản lý cấu trúc xoắn của DNA — DNA gyrase và topoisomerase IV. Mục này sử dụng fluoroquinolone làm điểm neo và cũng khảo sát các nhóm kháng khuẩn khác nằm ngoài nhóm tác động lên thành tế bào và ribosome, bao gồm glycopeptide, sulfonamide và trimethoprim, và polymyxin.

Definition

Fluoroquinolone là các kháng sinh quinolone tổng hợp, có chứa fluor, ức chế các topoisomerase loại II của vi khuẩn (DNA gyrase và topoisomerase IV), ngăn chặn quá trình sao chép DNA và gây ra các đứt gãy sợi đôi gây chết tế bào.

Scope

Mục này bao gồm cơ chế hoạt động của fluoroquinolone, các con đường kháng thuốc chính của chúng, và giới thiệu ngắn gọn về một số nhóm kháng sinh bổ sung được phân loại theo các đích tác động riêng biệt của chúng. Đây là một chủ đề tham khảo và giáo dục; nó không đưa ra hướng dẫn về liều lượng, phác đồ, hoặc điều trị cá nhân, và chỉ đề cập đến các cân nhắc về an toàn ở cấp độ dược lý của nhóm thuốc.

Core questions

• Fluoroquinolone ức chế DNA gyrase và topoisomerase IV như thế nào?
• Các cơ chế chính của kháng fluoroquinolone là gì?
• Những nhóm kháng khuẩn nào khác nhắm mục tiêu vào các quá trình bên ngoài thành tế bào và ribosome?
• Glycopeptide, các chất ức chế con đường folate và polymyxin khác nhau về đích tác động như thế nào?

Key concepts

• DNA gyrase và topoisomerase IV
• Vùng xác định kháng quinolone (QRDR)
• Đột biến tại vị trí đích trong gyrA và parC
• Kháng quinolone qua trung gian plasmid (gen qnr)
• Glycopeptide (vancomycin) và liên kết D-Ala-D-Ala
• Sulfonamide và trimethoprim (ức chế con đường folate)
• Polymyxin và màng ngoài

Mechanisms

Fluoroquinolone liên kết với phức hợp DNA và các topoisomerase loại II của vi khuẩn — DNA gyrase (được mã hóa bởi gyrA/gyrB) và topoisomerase IV (parC/parE) — giữ lại các chất trung gian DNA bị cắt và biến các enzyme này thành tác nhân gây đứt gãy sợi đôi, có tác dụng diệt khuẩn (Hooper & Jacoby, 2016). Kháng thuốc chủ yếu phát sinh từ các đột biến điểm trong vùng xác định kháng quinolone của gyrA hoặc parC, từ việc giảm tích lũy thuốc thông qua bơm đẩy ra ngoài và các porin bị thay đổi, và từ các gen qnr qua trung gian plasmid bảo vệ đích tác động (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016). Trong số các nhóm khác được khảo sát ở đây, glycopeptide như vancomycin liên kết với đầu D-alanyl-D-alanine của tiền chất peptidoglycan để ngăn chặn tổng hợp thành tế bào (Rybak et al., 2009); sulfonamide và trimethoprim ức chế các bước tuần tự của quá trình tổng hợp folate của vi khuẩn; và polymyxin phá vỡ màng ngoài của vi khuẩn Gram âm.

Clinical relevance

Fluoroquinolone và các nhóm khác được tóm tắt ở đây là những phần quan trọng của kho vũ khí kháng khuẩn, và các đích tác động cũng như cơ chế kháng thuốc riêng biệt của chúng cung cấp thông tin cho xét nghiệm trong phòng thí nghiệm và quản lý kháng sinh. Các tín hiệu an toàn ở cấp độ nhóm, chẳng hạn như các tác dụng phụ liên quan đến fluoroquinolone, là một phần lý do tại sao việc sử dụng chúng được cân nhắc cẩn thận (Owens & Ambrose, 2005). Mục này mang tính giáo dục và không cung cấp liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

Epidemiology

Kháng fluoroquinolone đã gia tăng ở nhiều mầm bệnh Gram âm và Gram dương, do các đột biến đích trên nhiễm sắc thể và sự lây lan của các yếu tố qnr qua trung gian plasmid, có thể tạo điều kiện cho sự xuất hiện từng bước của kháng thuốc mức độ cao (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016).

History

Các quinolone bắt đầu với nalidixic acid vào những năm 1960; quá trình fluor hóa và thay thế tiếp theo vào những năm 1980 đã tạo ra các fluoroquinolone, với phổ tác dụng rộng hơn đáng kể và khả năng thâm nhập mô được cải thiện. Việc nhận thức về các lo ngại an toàn liên quan đến nhóm thuốc và sự tích lũy ổn định các yếu tố kháng thuốc sau đó đã làm giảm vai trò của chúng (Owens & Ambrose, 2005; Hooper & Jacoby, 2016).

Key figures

• David C. Hooper
• George A. Jacoby
• Joaquim Ruiz

Seminal works

• hooper-jacoby-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

Fluoroquinolone nhắm mục tiêu vào cái gì bên trong vi khuẩn?

Chúng ức chế các topoisomerase loại II của vi khuẩn là DNA gyrase và topoisomerase IV, những enzyme quản lý sự siêu xoắn và tách rời DNA; việc giữ lại các enzyme này trên DNA tạo ra các đứt gãy sợi đôi gây chết tế bào.

Vi khuẩn trở nên kháng fluoroquinolone như thế nào?

Phổ biến nhất là thông qua các đột biến trong vùng xác định kháng quinolone của gyrA hoặc parC làm giảm khả năng liên kết của thuốc, cùng với việc tăng cường bơm đẩy ra ngoài, giảm hấp thu và các gen bảo vệ qnr mang trên plasmid.