Thuốc kháng sinh Beta-Lactam

Thuốc kháng sinh beta-lactam là nhóm thuốc kháng khuẩn lớn nhất và được sử dụng rộng rãi nhất, được định nghĩa bởi một vòng beta-lactam bốn cạnh bắt chước peptide tận cùng của peptidoglycan. Nhóm này bao gồm penicillin, cephalosporin, carbapenem và monobactam, tất cả đều tiêu diệt vi khuẩn bằng cách ngăn chặn bước liên kết chéo trong quá trình tổng hợp thành tế bào.

Definition

Thuốc kháng sinh beta-lactam là các tác nhân diệt khuẩn chứa vòng beta-lactam, ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn bằng cách acyl hóa vị trí hoạt động của các protein gắn penicillin (các transpeptidase liên kết chéo peptidoglycan).

Scope

Mục này bao gồm cơ chế chung của beta-lactam, các phân nhóm cấu trúc chính, con đường chính của sự đề kháng của vi khuẩn thông qua các enzyme beta-lactamase và các protein gắn penicillin bị thay đổi, và vai trò của các chất ức chế beta-lactamase. Nó xem xét nhóm này như một chủ đề về phương pháp luận và vi sinh học và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng hoặc kê đơn.

Core questions

• Vòng beta-lactam ức chế các protein gắn penicillin như thế nào?
• Điều gì phân biệt các phân nhóm penicillin, cephalosporin, carbapenem và monobactam?
• Beta-lactamase và các protein gắn penicillin bị biến đổi tạo ra sự đề kháng như thế nào?
• Các chất ức chế beta-lactamase đóng vai trò gì trong việc khôi phục hoạt tính?

Key concepts

• Vòng beta-lactam
• Protein gắn penicillin (PBP)
• Transpeptidation và liên kết chéo peptidoglycan
• Penicillin, cephalosporin, carbapenem, monobactam
• Beta-lactamase (bao gồm phổ rộng và carbapenemase)
• Chất ức chế beta-lactamase
• Kháng methicillin thông qua PBP2a (mecA)

Mechanisms

Beta-lactam là các chất tương tự cấu trúc của đầu D-alanyl-D-alanine của tiền chất peptidoglycan. Chúng acyl hóa serine tại vị trí hoạt động của các protein gắn penicillin (PBP), các transpeptidase liên kết chéo các sợi glycan liền kề, làm ngừng quá trình trưởng thành của thành tế bào và kích hoạt quá trình tự hủy (Bush & Bradford, 2016). Cơ chế đề kháng chủ yếu là enzym: beta-lactamase thủy phân vòng beta-lactam trước khi nó đến được mục tiêu, và các enzyme này bao gồm từ penicillinase phổ hẹp đến beta-lactamase phổ rộng và carbapenemase. Các chất ức chế beta-lactamase như clavulanate, tazobactam và avibactam bảo vệ kháng sinh đối tác bằng cách làm bất hoạt các enzyme này (van Duin & Bonomo, 2016). Một con đường thứ hai là thay đổi mục tiêu: trong Staphylococcus aureus kháng methicillin, gen mecA mã hóa PBP2a, một protein gắn penicillin có ái lực thấp với hầu hết các beta-lactam (David & Daum, 2010).

Clinical relevance

Beta-lactam là trung tâm trong điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, và sự đề kháng của chúng — beta-lactamase phổ rộng, carbapenemase và kháng methicillin — là một vấn đề nổi bật trong vi sinh học lâm sàng. Mục này giải thích cách các loại thuốc và cơ chế đề kháng của chúng hoạt động để định hướng giáo dục; nó không phải là hướng dẫn để lựa chọn hoặc định liều điều trị.

Epidemiology

Staphylococcus aureus kháng methicillin, cả liên quan đến chăm sóc sức khỏe và liên quan đến cộng đồng, là một trong những mầm bệnh kháng beta-lactam được nghiên cứu nhiều nhất (David & Daum, 2010), trong khi Enterobacterales sản xuất beta-lactamase phổ rộng và carbapenemase đã thúc đẩy sự phát triển của các kết hợp chất ức chế mới hơn (van Duin & Bonomo, 2016).

History

Hoạt động kháng khuẩn của penicillin đã được Alexander Fleming báo cáo vào năm 1929, và sự phát triển lâm sàng của nó vào những năm 1940 đã mở ra kỷ nguyên kháng sinh. Hóa học bán tổng hợp sau đó đã tạo ra cephalosporin, carbapenem và monobactam, trong khi sự lây lan song song của beta-lactamase đã thúc đẩy việc giới thiệu các chất ức chế beta-lactamase và các thế hệ kết hợp chất ức chế liên tiếp (Fleming, 1929; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Alexander Fleming
• Karen Bush
• Patricia A. Bradford

Seminal works

• bush-bradford-2016
• david-daum-2010

Frequently asked questions

Tại sao beta-lactam lại độc chọn lọc đối với vi khuẩn?

Mục tiêu của chúng, thành tế bào peptidoglycan và các protein gắn penicillin xây dựng nó, tồn tại trong vi khuẩn nhưng không có trong tế bào người, vì vậy thuốc có thể phá vỡ quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn với tương đối ít ảnh hưởng đến mô vật chủ.

Beta-lactamase là gì?

Một enzyme của vi khuẩn thủy phân vòng beta-lactam, làm bất hoạt kháng sinh trước khi nó có thể gắn vào mục tiêu của mình; một số, như beta-lactamase phổ rộng và carbapenemase, làm bất hoạt một loạt các beta-lactam.