Cơ chế biến đổi đích và bơm tống thuốc ra ngoài

Hai chiến lược kháng thuốc tái diễn không phá hủy kháng sinh mà đánh bại nó bên trong tế bào: thay đổi hoặc bảo vệ phân tử mà thuốc tác động để nó không còn liên kết, và chủ động bơm thuốc ra ngoài trước khi nó có thể tác động. Biến đổi đích và bơm tống thuốc ra ngoài cùng nhau giải thích sự kháng lại nhiều nhóm kháng sinh và thường là cơ sở của đa kháng thuốc.

Definition

Biến đổi đích là bất kỳ thay đổi nào làm giảm ái lực của thuốc đối với vị trí liên kết của nó — bao gồm đột biến, biến đổi hóa học như methyl hóa, bảo vệ bởi một protein chuyên biệt, hoặc thay thế đích bằng một biến thể kháng thuốc — trong khi bơm tống thuốc ra ngoài là sự vận chuyển chủ động của thuốc ra khỏi tế bào bởi các bơm màng; cả hai đều làm giảm nồng độ thuốc hiệu quả tại vị trí tác dụng của nó.

Scope

Chủ đề này bao gồm sự kháng thuốc đạt được bằng cách thay đổi đích tác dụng của thuốc — thông qua đột biến, biến đổi enzyme, bảo vệ đích hoặc thay thế đích — và bằng cách bơm tống thuốc chủ động ra ngoài thông qua hệ thống vận chuyển qua màng, cùng với việc giảm hấp thu. Sự bất hoạt enzyme của chính thuốc được đề cập trong một chủ đề liên quan. Cách tiếp cận mang tính cơ chế và vi sinh học hơn là lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào việc thay đổi hoặc bảo vệ đích tác dụng của thuốc mang lại sự kháng thuốc mà không phá hủy thuốc?
• Các dạng phân tử của biến đổi đích có thể là gì?
• Các bơm tống thuốc ra ngoài làm giảm nồng độ thuốc nội bào như thế nào?
• Tại sao các hệ thống bơm tống thuốc ra ngoài thường tạo ra sự kháng lại nhiều nhóm thuốc cùng một lúc?

Key concepts

• Đột biến vị trí đích
• Biến đổi enzyme đích (ví dụ, methyl hóa)
• Protein bảo vệ đích
• Thay thế và bỏ qua đích
• Bơm tống thuốc ra ngoài
• Hệ thống bơm tống thuốc đa kháng
• Giảm tính thấm

Mechanisms

Kháng thuốc dựa trên đích tác dụng hoạt động bằng cách làm giảm ái lực của thuốc đối với vị trí tác dụng của nó. Điều này có thể xảy ra thông qua đột biến gen mã hóa đích, thông qua biến đổi enzyme của đích như methyl hóa RNA ribosome, thông qua một protein bảo vệ đích liên kết với đích và đẩy hoặc che chắn nó khỏi thuốc, hoặc thông qua việc thu nhận một phiên bản đích thay thế, không nhạy cảm với thuốc, bỏ qua phiên bản nhạy cảm. Bơm tống thuốc ra ngoài hoạt động khác: các protein vận chuyển qua màng chủ động xuất kháng sinh ra khỏi tế bào chất hoặc không gian quanh tế bào chất, giữ nồng độ nội bào của nó dưới mức ức chế. Một số bơm tống thuốc ra ngoài có tính đặc hiệu hẹp, nhưng các bơm đa kháng thuốc có cơ chất rộng có thể đẩy ra một số nhóm thuốc không liên quan, và bơm tống thuốc ra ngoài thường hoạt động cùng với việc giảm tính thấm của màng ngoài để hạn chế sự tích lũy thuốc (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007).

Clinical relevance

Biến đổi đích và bơm tống thuốc ra ngoài giải thích các kiểu hình kháng thuốc không bị đảo ngược bởi các chất ức chế beta-lactamase và thường bao gồm nhiều nhóm thuốc, đây là kiến thức tham khảo để diễn giải các kiểu kháng thuốc và kháng chéo. Mục này mô tả các cơ chế phân tử này và không cung cấp liều lượng hoặc khuyến nghị điều trị.

Epidemiology

Các hệ thống bơm tống thuốc ra ngoài và các đích có thể biến đổi được phổ biến rộng rãi trong các loài vi khuẩn, và cả các dạng nội tại và thu được đều góp phần vào sự kháng thuốc trên toàn cầu. Các gen bơm tống thuốc ra ngoài có tính đặc hiệu rộng và gen bảo vệ đích được tìm thấy trong các chủng phân lập từ môi trường và lâm sàng, góp phần vào sự xuất hiện tái diễn, xuyên loài của các kiểu hình đa kháng thuốc (Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015).

Evidence & guidelines

Các mô tả cơ chế ở đây được tổng hợp từ các đánh giá được trích dẫn rộng rãi về kháng thuốc phân tử (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). Mục này mang tính giáo dục và không đưa ra hướng dẫn lâm sàng nào.

History

Bơm tống thuốc ra ngoài chủ động như một cơ chế kháng thuốc đã được thiết lập khi sự kháng tetracycline được truy nguyên từ một protein xuất khẩu phụ thuộc năng lượng, và công việc tiếp theo đã xác định các hệ thống bơm tống thuốc đa kháng thuốc có cơ chất rộng. Song song đó, các biến đổi ribosome và các đích khác, và các protein bảo vệ đích, đã được đặc trưng là các con đường riêng biệt dẫn đến kháng thuốc, củng cố sự thay đổi đích và bơm tống thuốc ra ngoài như các loại cốt lõi cùng với sự bất hoạt enzyme (Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015).

Key figures

• Laura J. V. Piddock
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

Làm thế nào biến đổi đích gây ra sự kháng thuốc nếu thuốc vẫn còn hiện diện?

Bằng cách thay đổi phân tử mà thuốc phải liên kết — thông qua đột biến, biến đổi hóa học, bảo vệ hoặc thay thế — do đó ái lực của thuốc giảm và nó không còn có thể ức chế đích của nó một cách hiệu quả.

Tại sao các bơm tống thuốc ra ngoài thường gây ra sự kháng lại nhiều loại thuốc cùng một lúc?

Một số bơm tống thuốc ra ngoài có tính đặc hiệu cơ chất rộng và có thể xuất khẩu một số kháng sinh không liên quan về cấu trúc, do đó một hệ thống bơm duy nhất có thể làm giảm nồng độ nội bào của nhiều nhóm thuốc.