Cơ sở di truyền của kháng sinh

Cơ sở di truyền của kháng kháng sinh là tập hợp các thay đổi di truyền trong DNA của vi khuẩn, giúp chúng có khả năng phát triển bất chấp sự hiện diện của thuốc. Kháng thuốc được mã hóa nội tại trong nhiễm sắc thể, phát sinh do đột biến tự phát dưới áp lực chọn lọc, hoặc được thu nhận bằng cách nhập gen kháng thuốc từ các sinh vật khác – và những nguồn gốc di truyền này quyết định mức độ dễ dàng xuất hiện và lây lan của kháng thuốc.

Definition

Cơ sở di truyền của kháng kháng sinh đề cập đến các yếu tố quyết định DNA nhiễm sắc thể và DNA thu nhận được – các gen kháng thuốc nội tại, các đột biến gây kháng thuốc, và các gen kháng thuốc nhập khẩu – mã hóa các kiểu hình kháng thuốc và được di truyền cho các tế bào con.

Scope

Chủ đề này bao gồm nơi thông tin kháng thuốc nằm trong bộ gen vi khuẩn và cách nó thay đổi: các đặc điểm nhiễm sắc thể nội tại, đột biến điểm và sự chọn lọc của chúng, và sự phân biệt giữa kháng thuốc do đột biến và kháng thuốc thu nhận được. Các yếu tố di động mang gen kháng thuốc thu nhận được giữa các tế bào được giới thiệu ở đây và phát triển trong chủ đề đi kèm về gen kháng thuốc và chuyển gen ngang. Cách tiếp cận là vi sinh vật học và di truyền học, không phải lâm sàng.

Core questions

• Một đặc điểm kháng thuốc nhất định là nội tại, do đột biến hay thu nhận được?
• Làm thế nào các đột biến tự phát dưới áp lực thuốc tạo ra các dòng kháng thuốc?
• Điều gì phân biệt kháng thuốc do đột biến với các gen kháng thuốc thu nhận được theo chiều ngang?
• Tại sao nguồn gốc di truyền của một yếu tố quyết định hình dạng tốc độ lây lan của kháng thuốc?

Key concepts

• Kháng thuốc nội tại
• Kháng thuốc thu nhận được
• Đột biến tự phát và chọn lọc
• Đột biến điểm gây kháng thuốc
• Kiểu hình siêu đột biến (hypermutator phenotypes)
• Chi phí thích nghi (fitness cost) và đột biến bù trừ
• Hệ gen kháng thuốc (resistome)

Mechanisms

Kháng thuốc có thể được ghi vào bộ gen theo hai cách chính. Kháng thuốc nội tại phản ánh các gen hoặc đặc điểm cấu trúc mà một loài tự nhiên sở hữu, chẳng hạn như màng ngoài có tính thấm thấp hoặc một enzyme được mã hóa trên nhiễm sắc thể. Kháng thuốc thu nhận được phát sinh hoặc do đột biến – những thay đổi tự phát trong các gen nhiễm sắc thể mã hóa một đích tác dụng của thuốc, một chất vận chuyển, hoặc một chất điều hòa, sau đó được chọn lọc khi thuốc có mặt – hoặc do nhập gen kháng thuốc từ các vi khuẩn khác. Kháng thuốc do đột biến thường làm thay đổi một thành phần tế bào hiện có, trong khi các gen thu nhận được thường bổ sung một chức năng hoàn toàn mới như một enzyme phân hủy. Các đột biến kháng thuốc có thể phải trả giá bằng chi phí thích nghi (fitness cost) mà sau này được bù đắp bởi các đột biến bù trừ, giúp các chủng kháng thuốc tồn tại (Munita & Arias, 2016; Blair et al., 2015).

Clinical relevance

Việc biết một đặc điểm kháng thuốc là nội tại, do đột biến hay thu nhận được giúp giải thích tại sao một số sinh vật có khả năng kháng thuốc nhất định một cách có thể dự đoán được và tại sao kháng thuốc có thể xuất hiện trong quá trình điều trị; đây là kiến thức tham khảo để giải thích các mô hình nhạy cảm. Mục này mô tả di truyền học cơ bản và không cung cấp hướng dẫn điều trị hoặc kê đơn.

Epidemiology

Các yếu tố quyết định kháng thuốc có lịch sử tiến hóa lâu đời và phân bố rộng rãi trong vi khuẩn môi trường và vi khuẩn cộng sinh, tạo thành một kho vật liệu di truyền mà việc sử dụng kháng sinh tác động chọn lọc. Kháng thuốc do đột biến phát sinh độc lập ở nhiều môi trường, trong khi các gen thu nhận được tương tự tái xuất hiện trên toàn thế giới một khi được huy động, phản ánh cả đột biến lặp lại và tổ tiên chung của các gen kháng thuốc (Davies & Davies, 2010).

Evidence & guidelines

Khung di truyền được tóm tắt ở đây được rút ra từ các bài đánh giá được trích dẫn rộng rãi về cơ chế và sự tiến hóa của kháng thuốc (Munita & Arias, 2016; Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015). Mục này mang tính giáo dục và không đưa ra bất kỳ hướng dẫn lâm sàng nào.

History

Khi mỗi loại kháng sinh được đưa vào sử dụng, các chủng kháng thuốc đã xuất hiện, và di truyền học vào giữa đến cuối thế kỷ XX đã xác định kháng thuốc là do các đột biến nhiễm sắc thể cụ thể và các yếu tố di truyền có thể chuyển giao. Các công trình sau này đã chứng minh rằng các gen kháng thuốc đã tồn tại từ rất lâu trước khi có kháng sinh lâm sàng, khẳng định rằng khả năng di truyền kháng thuốc là một đặc tính cổ xưa và nội tại của bộ gen vi sinh vật (Davies & Davies, 2010).

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• davies-davies-2010
• munita-arias-2016
• blair-2015

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa kháng thuốc nội tại và kháng thuốc thu nhận được là gì?

Kháng thuốc nội tại là một đặc tính tự nhiên của một loài được mã hóa trong bộ gen của chính nó, trong khi kháng thuốc thu nhận được là kết quả của các đột biến mới hoặc từ các gen kháng thuốc được nhập từ các vi khuẩn khác.

Đột biến dẫn đến kháng thuốc như thế nào?

Các đột biến tự phát có thể làm thay đổi đích tác dụng của thuốc, giảm sự hấp thu của thuốc, hoặc tăng sự đẩy thuốc ra ngoài; khi thuốc có mặt, các tế bào mang các đột biến như vậy sống sót ưu tiên và dòng kháng thuốc mở rộng.