Bất hoạt enzyme và Beta-Lactamase

Một trong những chiến lược kháng thuốc quan trọng nhất về mặt lâm sàng là phá hủy hoặc biến đổi hóa học kháng sinh trước khi nó có thể phát huy tác dụng. Beta-lactamase — các enzyme thủy phân vòng beta-lactam của penicillin, cephalosporin và carbapenem — là ví dụ điển hình, nhưng vi khuẩn cũng sản xuất các enzyme biến đổi aminoglycoside và các loại thuốc khác, làm trung hòa chúng mà không làm thay đổi đích tác dụng của thuốc.

Definition

Bất hoạt enzyme là sự kháng thuốc đạt được nhờ các enzyme phá hủy hoặc biến đổi hóa học kháng sinh để nó không còn có thể liên kết với đích tác dụng; beta-lactamase là ví dụ điển hình, thủy phân vòng beta-lactam chung của penicillin, cephalosporin, monobactam và carbapenem.

Scope

Chủ đề này bao gồm sự kháng thuốc qua cơ chế enzyme: sự phá hủy thủy phân beta-lactam bởi beta-lactamase, các sơ đồ chính để phân loại các enzyme này, và nhóm rộng hơn các enzyme biến đổi thuốc như enzyme biến đổi aminoglycoside. Sự thay đổi đích tác dụng và bơm đẩy thuốc được đề cập trong một chủ đề khác. Nội dung tập trung vào cơ chế và vi sinh học hơn là lâm sàng, và không bao gồm hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Các enzyme làm trung hòa kháng sinh như thế nào mà không làm thay đổi đích tác dụng của nó?
• Beta-lactamase xúc tác phản ứng gì và trên những loại thuốc nào?
• Beta-lactamase được phân loại như thế nào và tại sao việc phân loại lại quan trọng?
• Những nhóm thuốc nào khác bị bất hoạt bởi các enzyme biến đổi?

Key concepts

• Thủy phân Beta-lactamase
• Serine so với metallo-beta-lactamase
• Các lớp phân tử Ambler A-D
• Các nhóm chức năng Bush-Jacoby
• Beta-lactamase phổ rộng
• Carbapenemase
• Các enzyme biến đổi aminoglycoside
• Chất ức chế Beta-lactamase

Mechanisms

Sự kháng thuốc qua cơ chế enzyme làm trung hòa chính bản thân thuốc. Beta-lactamase thủy phân vòng beta-lactam bốn cạnh cần thiết cho hoạt tính của các kháng sinh này, loại bỏ khả năng ức chế các protein gắn penicillin của chúng. Chúng được nhóm theo hai cách bổ sung: sơ đồ phân tử Ambler dựa trên trình tự axit amin (các lớp A, C và D sử dụng serine tại vị trí hoạt động, trong khi lớp B là metallo-enzyme cần kẽm), và sơ đồ Bush-Jacoby dựa trên cơ chất chức năng và hồ sơ chất ức chế. Một số beta-lactamase có phạm vi cơ chất hẹp, trong khi beta-lactamase phổ rộng và carbapenemase thủy phân các nhóm beta-lactam rộng hơn, bao gồm cả các tác nhân từng được coi là ổn định. Các nhóm thuốc khác bị bất hoạt bằng cách biến đổi hơn là cắt đứt: các enzyme biến đổi aminoglycoside thêm các nhóm hóa học (bằng cách acetyl hóa, phosphoryl hóa hoặc adenylyl hóa) ngăn thuốc liên kết với ribosome. Các chất ức chế beta-lactamase chống lại một số enzyme này bằng cách liên kết với enzyme thay vì đích tác dụng của vi khuẩn (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010).

Clinical relevance

Loại beta-lactamase phần lớn quyết định loại beta-lactam mà một sinh vật có thể kháng, và sự lây lan của beta-lactamase phổ rộng và carbapenemase là trọng tâm để hiểu các bệnh nhiễm trùng Gram âm đa kháng thuốc; phân loại là kiến thức tham khảo để diễn giải kiểu hình kháng thuốc. Mục này mô tả enzym học và không cung cấp các khuyến nghị về điều trị, lựa chọn tác nhân hoặc liều lượng.

Epidemiology

Beta-lactamase rất nhiều và phân bố rộng rãi, với hàng nghìn biến thể đã được mô tả, và nhiều loại được mang trên các yếu tố di truyền di động tạo điều kiện cho sự lây lan toàn cầu. Beta-lactamase phổ rộng và carbapenemase đã lan rộng khắp thế giới trong số Enterobacterales và các vi khuẩn Gram âm khác, trong khi các enzyme biến đổi aminoglycoside cũng phân bố rộng rãi tương tự (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016).

Evidence & guidelines

Các phân loại và giải thích cơ chế ở đây tuân theo các đánh giá được trích dẫn rộng rãi về beta-lactamase và các enzyme biến đổi (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010). Mục này mang tính giáo dục và không đưa ra hướng dẫn lâm sàng.

History

Một enzyme phá hủy penicillin đã được mô tả trong vi khuẩn trước khi penicillin được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng, và khi các beta-lactam mới được giới thiệu, vi khuẩn đã phản ứng bằng sự đa dạng ngày càng tăng của beta-lactamase. Phân loại phân tử của Ambler và sơ đồ chức năng Bush-Jacoby đã cung cấp các khuôn khổ bổ sung để sắp xếp các enzyme này, và sự xuất hiện sau đó của beta-lactamase phổ rộng và carbapenemase đã đánh dấu các làn sóng kháng thuốc liên tiếp đối với các beta-lactam phổ rộng hơn (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

Beta-lactamase làm gì?

Chúng thủy phân vòng beta-lactam của penicillin, cephalosporin và các kháng sinh liên quan, phá hủy cấu trúc mà thuốc cần để ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn.

Beta-lactamase được phân loại như thế nào?

Theo hai sơ đồ bổ sung: các lớp phân tử Ambler A-D dựa trên trình tự protein (serine so với metallo-enzyme), và các nhóm chức năng Bush-Jacoby dựa trên hồ sơ cơ chất và chất ức chế.