Kháng sinh ức chế tổng hợp protein

Các chất ức chế tổng hợp protein là thuốc kháng khuẩn nhắm vào ribosome của vi khuẩn, khai thác sự khác biệt về cấu trúc giữa ribosome 70S của vi khuẩn và ribosome 80S của sinh vật nhân chuẩn để chọn lọc ngăn chặn quá trình dịch mã. Nhóm này bao gồm một số nhóm hóa học khác nhau — macrolide, tetracycline, aminoglycoside, chloramphenicol và oxazolidinone — liên kết với các vị trí khác nhau trên các tiểu đơn vị ribosome.

Definition

Kháng sinh ức chế tổng hợp protein là các tác nhân kháng khuẩn liên kết với ribosome của vi khuẩn (tiểu đơn vị 30S hoặc 50S) và làm gián đoạn một hoặc nhiều bước của quá trình dịch mã, từ đó ngăn chặn quá trình sản xuất protein của vi khuẩn.

Scope

Mục này bao gồm các đích ribosome của các nhóm ức chế tổng hợp protein chính, sự phân biệt giữa các tác nhân liên kết với tiểu đơn vị 30S và 50S, và các con đường kháng thuốc chính như biến đổi đích ribosome, bất hoạt thuốc bằng enzyme và bơm đẩy thuốc ra ngoài. Đây là một tài liệu tham khảo và chủ đề giáo dục trong vi khuẩn học, không phải hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Mỗi nhóm kháng sinh nhắm vào tiểu đơn vị ribosome và bước dịch mã nào?
• Độc tính chọn lọc phát sinh như thế nào từ sự khác biệt giữa ribosome của vi khuẩn và con người?
• Những nhóm nào là kìm khuẩn và những nhóm nào có thể diệt khuẩn?
• Các cơ chế kháng thuốc chính là gì — biến đổi đích, bất hoạt thuốc và bơm đẩy thuốc ra ngoài?

Key concepts

• Ribosome 70S của vi khuẩn (tiểu đơn vị 30S và 50S)
• Macrolide và vị trí liên kết 50S
• Tetracycline và vị trí A của 30S
• Aminoglycoside và dịch mã sai
• Oxazolidinone và ức chế phức hợp khởi đầu
• Methyl hóa RNA ribosome (kháng thuốc qua trung gian erm)
• Protein bảo vệ ribosome và bơm đẩy thuốc ra ngoài

Mechanisms

Các loại thuốc này tác động tại các vị trí ribosome riêng biệt. Macrolide liên kết với tiểu đơn vị 50S gần đường hầm thoát peptide mới sinh và làm đình trệ quá trình kéo dài; tetracycline liên kết với tiểu đơn vị 30S và ngăn chặn aminoacyl-tRNA khỏi vị trí A; aminoglycoside liên kết với tiểu đơn vị 30S và gây ra dịch mã sai; chloramphenicol ức chế peptidyl transferase 50S; và oxazolidinone can thiệp vào sự hình thành phức hợp khởi đầu. Hầu hết là kìm khuẩn, mặc dù aminoglycoside là diệt khuẩn. Kháng thuốc tuân theo một vài mô hình lặp lại: biến đổi đích ribosome (ví dụ: methyl hóa 23S rRNA được mã hóa bởi erm làm giảm liên kết macrolide), bất hoạt thuốc bằng enzyme (như với các enzyme biến đổi aminoglycoside), protein bảo vệ ribosome và bơm đẩy thuốc chủ động (Grossman, 2016; Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007).

Clinical relevance

Các chất ức chế tổng hợp protein là những lựa chọn quan trọng chống lại nhiều mầm bệnh Gram dương và không điển hình, và sự kháng thuốc đối với chúng — đặc biệt là kháng macrolide và tetracycline — định hình báo cáo và giám sát trong phòng thí nghiệm. Mục này mô tả các cơ chế dược lý để định hướng và nghiên cứu và không cung cấp các khuyến nghị điều trị hoặc liều lượng.

Epidemiology

Các yếu tố quyết định kháng thuốc cho nhóm này, chẳng hạn như erm methylase và gen bơm đẩy và bảo vệ tetracycline, thường được mang trên các yếu tố di truyền di động và phổ biến ở tụ cầu khuẩn, liên cầu khuẩn và vi khuẩn đường ruột (Grossman, 2016; Tong et al., 2015).

History

Streptomycin, aminoglycoside đầu tiên, và chloramphenicol xuất hiện vào những năm 1940, tiếp theo là tetracycline và macrolide, mở rộng phổ kháng khuẩn có sẵn. Các oxazolidinone, được giới thiệu lâm sàng vào khoảng năm 2000, là nhóm nhắm mục tiêu ribosome hoàn toàn mới đầu tiên trong nhiều thập kỷ và được phát triển một phần để giải quyết tình trạng kháng thuốc ở các sinh vật Gram dương (Grossman, 2016; Tong et al., 2015).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Trudy H. Grossman
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• grossman-2016
• alekshun-levy-2007

Frequently asked questions

Tại sao các chất ức chế tổng hợp protein gây hại cho vi khuẩn nhưng lại không ảnh hưởng đến tế bào người?

Chúng liên kết với ribosome 70S của vi khuẩn, khác biệt về cấu trúc so với ribosome 80S của người, do đó chúng có thể ngăn chặn quá trình dịch mã của vi khuẩn với tác động tương đối hạn chế đến quá trình tổng hợp protein của vật chủ.

Những loại kháng sinh này là diệt khuẩn hay kìm khuẩn?

Hầu hết các nhóm nhắm mục tiêu ribosome như macrolide, tetracycline và chloramphenicol là kìm khuẩn, nghĩa là chúng ức chế sự phát triển, trong khi aminoglycoside thường là diệt khuẩn.