Kháng thể đơn dòng và liệu pháp miễn dịch trong bệnh do virus

Kháng thể đơn dòng là các kháng thể giống hệt nhau, được sản xuất trong phòng thí nghiệm, được thiết kế để liên kết với một mục tiêu virus duy nhất, thường là một protein bề mặt mà virus sử dụng để xâm nhập vào tế bào. Khi được dùng trực tiếp, chúng cung cấp sự bảo vệ thụ động, tức thì — một dạng liệu pháp miễn dịch bổ sung cho vắc-xin (mất vài tuần để có tác dụng) và thuốc kháng vi-rút phân tử nhỏ.

Definition

Kháng thể đơn dòng trung hòa là một kháng thể đơn lẻ, được xác định, được sản xuất in vitro, liên kết với một epitope virus cụ thể để ngăn chặn nhiễm trùng, được sử dụng trong điều trị hoặc dự phòng dưới dạng miễn dịch thụ động, mang lại sự bảo vệ tức thì nhưng tạm thời.

Scope

Chủ đề này bao gồm các kháng thể đơn dòng trung hòa và liệu pháp miễn dịch liên quan chống lại nhiễm virus: cách chúng trung hòa virus, cách chúng khác với tiêm chủng chủ động, việc sử dụng chúng dưới dạng đơn chất hoặc hỗn hợp, và những hạn chế như sự thoát ly của virus và sự tăng cường phụ thuộc kháng thể. Đây là một cái nhìn tổng quan mang tính giáo dục về cơ chế và bằng chứng, không phải là hướng dẫn điều trị.

Core questions

• Kháng thể đơn dòng trung hòa virus như thế nào?
• Liệu pháp kháng thể thụ động khác với tiêm chủng chủ động như thế nào?
• Tại sao kháng thể đôi khi được kết hợp thành hỗn hợp?
• Sự thoát ly của virus hạn chế liệu pháp kháng thể đơn dòng như thế nào?
• Sự tăng cường phụ thuộc kháng thể là gì và tại sao nó lại quan trọng?

Key concepts

• Kháng thể trung hòa
• Miễn dịch thụ động so với miễn dịch chủ động
• Hỗn hợp kháng thể đơn dòng
• Nhắm mục tiêu epitope và protein bề mặt virus
• Đột biến thoát ly chống lại kháng thể
• Tăng cường phụ thuộc kháng thể
• Sử dụng dự phòng so với điều trị

Mechanisms

Một kháng thể đơn dòng liên kết với một epitope xác định — thường là trên protein virus làm trung gian cho sự gắn kết hoặc hợp nhất tế bào chủ — và ngăn chặn bước đó, trung hòa virus; nó cũng có thể đánh dấu các tế bào bị nhiễm để hệ miễn dịch loại bỏ. Bởi vì kháng thể được cung cấp sẵn, sự bảo vệ là tức thì nhưng giảm dần khi kháng thể được đào thải, điều này phân biệt phương pháp thụ động này với miễn dịch chủ động bền vững mà vắc-xin tạo ra (Pollard & Bijker, 2020). Các thử nghiệm hỗn hợp REGN-COV2 ở bệnh nhân ngoại trú (Weinreich et al., 2021) và một kháng thể đơn dòng ở bệnh nhân nhập viện (ACTIV-3/TICO, 2021) minh họa cả triển vọng và sự phụ thuộc vào bối cảnh của phương pháp này. Việc kết hợp các kháng thể liên kết với các epitope khác nhau thành một hỗn hợp làm giảm khả năng một đột biến thoát ly duy nhất đánh bại liệu pháp. Một mối nguy lý thuyết, sự tăng cường phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent enhancement), trong đó kháng thể dưới mức trung hòa làm trầm trọng thêm chứ không ngăn chặn nhiễm trùng, được Arvin et al. (2020) xem xét đối với SARS-CoV-2.

Clinical relevance

Kháng thể đơn dòng đã mở rộng bộ công cụ kháng virus bằng cách cung cấp sự bảo vệ thụ động nhanh chóng để dự phòng hoặc điều trị sớm, đặc biệt đối với những người phản ứng kém với vắc-xin; tuy nhiên, hiệu quả của chúng phụ thuộc vào thời điểm và biến thể virus đang lưu hành. Mục này giải thích cách chúng hoạt động và bằng chứng cho thấy điều gì, và không cấu thành hướng dẫn về việc sử dụng chúng ở bất kỳ cá nhân nào.

History

Liệu pháp kháng thể thụ động có từ liệu pháp huyết thanh vào đầu thế kỷ XX, nhưng kỹ thuật hybridoma đã giúp tạo ra các kháng thể đơn dòng xác định và kỹ thuật sau này đã nhân hóa chúng. Đại dịch COVID-19 đã thúc đẩy sự phát triển nhanh chóng và thử nghiệm ngẫu nhiên các kháng thể đơn dòng trung hòa và hỗn hợp (Weinreich et al., 2021; ACTIV-3/TICO, 2021), điều này cũng cho thấy tính dễ bị tổn thương của chúng trước sự thoát ly của virus khi các biến thể xuất hiện.

Debates

Liệu pháp kháng thể đơn dòng bền vững đến mức nào đối với một loại virus đang tiến hóa?

Các kháng thể đơn lẻ dễ dàng bị đánh bại bởi các đột biến thoát ly, và ngay cả các hỗn hợp cũng có thể mất hoạt tính khi các biến thể lây lan, đặt ra câu hỏi về cách duy trì hiệu quả chống lại một mục tiêu đang tiến hóa nhanh chóng.

Key figures

• Ann Arvin
• Andrew Pollard

Seminal works

• weinreich-2021
• arvin-2020

Frequently asked questions

Kháng thể đơn dòng khác với vắc-xin như thế nào?

Vắc-xin huấn luyện cơ thể tạo ra kháng thể của chính nó trong vài tuần, mang lại sự bảo vệ lâu dài, trong khi kháng thể đơn dòng được đưa trực tiếp vào và bảo vệ ngay lập tức nhưng chỉ tạm thời cho đến khi nó được đào thải khỏi cơ thể.

Tại sao kháng thể đơn dòng đôi khi được dùng dưới dạng hỗn hợp?

Việc kết hợp các kháng thể liên kết với các phần khác nhau của virus khiến cho một đột biến duy nhất khó có thể khiến virus thoát khỏi tất cả chúng cùng một lúc, làm giảm nguy cơ kháng thuốc.