Các thuật toán điều chỉnh liều lượng

Các thuật toán điều chỉnh liều lượng là các quy tắc và phương trình rõ ràng chuyển đổi các đặc điểm của bệnh nhân, và ngày càng nhiều là kiểu gen của họ, thành liều khởi đầu hoặc liều duy trì được khuyến nghị. Chúng bao gồm từ các quy tắc phân loại đơn giản gắn liền với kiểu hình dự đoán đến các phương trình hồi quy đa biến kết hợp các yếu tố lâm sàng và di truyền.

Definition

Thuật toán điều chỉnh liều lượng là một quy trình được xác định, được thể hiện dưới dạng quy tắc quyết định hoặc phương trình định lượng, ánh xạ các biến đồng phương sai của bệnh nhân, bao gồm các yếu tố lâm sàng và kiểu hình có nguồn gốc từ kiểu gen, đến một liều lượng hoặc sự điều chỉnh liều lượng được khuyến nghị.

Scope

Mục này bao gồm cách các thuật toán định liều được xây dựng và xác thực, sự khác biệt giữa các phương pháp dựa trên quy tắc và dựa trên hồi quy, và cách kiểu gen được tích hợp làm yếu tố dự đoán. Nó coi đây là các đối tượng phương pháp luận trong định liều chính xác và không cung cấp các giá trị liều lượng cụ thể theo thuốc hoặc các khuyến nghị cá nhân.

Core questions

• Những yếu tố dự đoán nào cải thiện độ chính xác của thuật toán định liều nhất?
• Khi nào một quy tắc phân loại được ưu tiên hơn một phương trình hồi quy liên tục?
• Các thuật toán định liều được suy ra và xác thực như thế nào trước khi sử dụng?
• Kiểu gen được kết hợp với các biến đồng phương sai lâm sàng trong một thuật toán như thế nào?

Key concepts

• Các thuật toán dựa trên quy tắc so với dựa trên hồi quy
• Các biến đồng phương sai lâm sàng và di truyền
• Kiểu hình dự đoán làm đầu vào
• Suy luận và xác thực thuật toán
• Phản ứng hoặc phơi nhiễm mục tiêu
• Triển khai trong hỗ trợ quyết định

Key theories

Mô hình định liều hồi quy dược lý di truyền

Một phương trình đa biến trong đó các biến đồng phương sai lâm sàng và kiểu gen cùng dự đoán liều lượng cần thiết để đạt được phản ứng mục tiêu, được suy ra bằng hồi quy trên các nhóm bệnh nhân có liều lượng ổn định đã biết.

Mechanisms

Các thuật toán thường được suy ra từ các nhóm bệnh nhân mà trong đó liều lượng đạt được phản ứng mục tiêu đã được biết. Các thuật toán phân loại ánh xạ một kiểu hình dự đoán đến một hành động định tính, trong khi các thuật toán hồi quy ước tính các hệ số cho các yếu tố dự đoán như tuổi, kích thước cơ thể, thuốc tương tác và kiểu gen, tạo ra một ước tính liều lượng liên tục. Ví dụ kinh điển là định liều warfarin, nơi các mô hình kết hợp các yếu tố lâm sàng với kiểu gen CYP2C9 và VKORC1 để dự đoán liều duy trì. Các thuật toán sau đó được xác thực, lý tưởng nhất là trong các quần thể độc lập, và có thể được nhúng vào hỗ trợ quyết định lâm sàng để quy tắc được áp dụng một cách nhất quán. Độ chính xác của chúng phụ thuộc vào các yếu tố dự đoán được bao gồm và vào mức độ tốt của quần thể suy luận đại diện cho những người mà thuật toán được áp dụng.

Clinical relevance

Các thuật toán điều chỉnh liều lượng là một cách chính yếu để thông tin dược lý di truyền và lâm sàng được vận hành để nghiên cứu và triển khai, đặc biệt đối với các loại thuốc có sự biến đổi lớn giữa các bệnh nhân về yêu cầu liều lượng. Mục này mô tả cách các thuật toán như vậy được xây dựng và đánh giá như các phương pháp; nó không phải là nguồn cung cấp liều lượng cụ thể hoặc hướng dẫn điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Việc phát triển thuật toán được thông báo bởi các chương trình hướng dẫn của liên minh, bao gồm Hiệp hội Triển khai Dược lý Di truyền Lâm sàng (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) và Nhóm Công tác Dược lý Di truyền Hà Lan (Dutch Pharmacogenetics Working Group), mô tả cách thông tin kiểu gen có thể được cấu trúc thành các quy tắc có thể hành động; các phương trình định liều warfarin là một trong những ví dụ được suy ra và xác thực rộng rãi nhất.

History

Các phương trình định liều định lượng phát triển từ các nỗ lực dược lý lâm sàng để dự đoán liều lượng cá nhân hóa từ các đặc điểm của bệnh nhân. Việc tích hợp kiểu gen đã được kết tinh bởi công trình định liều warfarin vào năm 2008-2009, cho thấy việc thêm CYP2C9 và VKORC1 vào các yếu tố dự đoán lâm sàng đã cải thiện ước tính liều lượng. Các liên minh triển khai sau đó đã cung cấp các khuôn khổ để biến bằng chứng như vậy thành các thuật toán tiêu chuẩn hóa, có thể hành động.

Debates

Các thuật toán có hướng dẫn kiểu gen có cải thiện kết quả so với các thuật toán lâm sàng không?

Việc thêm kiểu gen có thể cải thiện dự đoán liều lượng, nhưng liệu và khi nào điều này chuyển thành kết quả lâm sàng tốt hơn so với các chiến lược chỉ dựa trên lâm sàng hoặc liều cố định đã được tranh luận và thay đổi tùy theo thuốc và quần thể.

Key figures

• Brian Gage
• Julie Johnson
• Mary Relling
• Jesse Swen

Seminal works

• gage2008
• iwpc2009

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa thuật toán định liều dựa trên quy tắc và dựa trên hồi quy là gì?

Thuật toán dựa trên quy tắc ánh xạ một danh mục, chẳng hạn như kiểu hình dự đoán, đến một hành động định tính, trong khi thuật toán dựa trên hồi quy sử dụng một phương trình đã được điều chỉnh để tạo ra một ước tính liều lượng liên tục từ nhiều yếu tố dự đoán.

Tại sao kiểu gen được thêm vào thuật toán định liều?

Kiểu gen có thể giải thích một phần sự biến đổi giữa các bệnh nhân về yêu cầu liều lượng; khi nó cải thiện dự đoán vượt ra ngoài các yếu tố lâm sàng đơn thuần, nó có thể được đưa vào như một biến đồng phương sai bổ sung trong thuật toán.