Các yếu tố di truyền và môi trường trong bệnh tâm thần

Hầu hết các rối loạn tâm thần phát sinh từ sự kết hợp của khuynh hướng di truyền và trải nghiệm môi trường, hơn là từ một yếu yếu tố đơn lẻ. Các nghiên cứu về cặp song sinh và gia đình đã xác định tính di truyền đáng kể, di truyền học hiện đại cho thấy tính di truyền này có tính đa gen cao — trải rộng trên nhiều biến thể di truyền có tác động nhỏ — và các yếu tố môi trường như nghịch cảnh thời thơ ấu, chấn thương và căng thẳng tương tác với nền tảng di truyền này để định hình nguy cơ.

Definition

Các yếu tố di truyền và môi trường trong bệnh tâm thần biểu thị sự đóng góp kết hợp của biến thể di truyền được thừa hưởng (chủ yếu là đa gen) và các yếu tố môi trường (như căng thẳng, chấn thương và nghịch cảnh thời thơ ấu), thường hoạt động cùng nhau thông qua tương tác gen-môi trường, đối với nguy cơ mắc các rối loạn tâm thần.

Scope

Chủ đề này giới thiệu cách các ảnh hưởng di truyền và môi trường kết hợp trong bệnh tâm thần: khái niệm về tính di truyền, cấu trúc đa gen được tiết lộ bởi các nghiên cứu toàn bộ bộ gen, ý tưởng về tương tác gen-môi trường và quan điểm về các rối loạn tâm thần là đa yếu tố. Đây là một tài liệu tham khảo về cấu trúc nhân quả và không cung cấp xét nghiệm di truyền, tư vấn hoặc hướng dẫn điều trị.

Core questions

• Các rối loạn tâm thần lớn có tính di truyền như thế nào, và tính di truyền có ý nghĩa gì?
• Tại sao nguy cơ di truyền tâm thần được mô tả là đa gen, và 'tính di truyền bị thiếu' là gì?
• Gen và môi trường tương tác như thế nào để ảnh hưởng đến tính dễ bị tổn thương?

Key concepts

• Tính di truyền
• Nguy cơ đa gen
• Nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS)
• Tính di truyền bị thiếu
• Tương tác gen-môi trường
• Nghịch cảnh và căng thẳng thời thơ ấu
• Nguyên nhân đa yếu tố

Key theories

Cấu trúc đa gen của các rối loạn tâm thần

Phát hiện từ các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen cho thấy các rối loạn như tâm thần phân liệt bị ảnh hưởng bởi rất nhiều biến thể di truyền phổ biến, mỗi biến thể có tác động nhỏ, thay vì bởi một vài gen có tác động lớn, định hình lại di truyền học tâm thần xung quanh nguy cơ đa gen tổng hợp.

Tương tác gen-môi trường

Đề xuất rằng các biến thể di truyền có thể điều hòa độ nhạy cảm của một cá nhân đối với các yếu tố môi trường, do đó nguy cơ phát sinh từ sự kết hợp của chúng, được minh họa bằng các báo cáo ban đầu rằng một đa hình chất vận chuyển serotonin đã điều hòa tác động của căng thẳng cuộc sống đối với trầm cảm; những phát hiện cụ thể như vậy đã có ảnh hưởng nhưng cũng phải đối mặt với tranh luận về khả năng tái lập.

Mechanisms

Các nghiên cứu về gia đình và cặp song sinh cho thấy các rối loạn tâm thần tập trung trong các gia đình và có tính di truyền một phần, nhưng sự đóng góp của gen được phân bổ trên nhiều biến thể có tác động riêng lẻ nhỏ — một cấu trúc đa gen được lập bản đồ bởi các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen. Khoảng cách giữa các ước tính tính di truyền cao và phương sai được giải thích bởi các biến thể đã xác định là vấn đề 'tính di truyền bị thiếu', được cho là do nhiều biến thể tác động nhỏ chưa được phát hiện, các biến thể hiếm và các hiệu ứng gen-môi trường. Các yếu tố môi trường như nghịch cảnh thời thơ ấu, chấn thương và căng thẳng mãn tính góp phần gây ra nguy cơ và có thể tương tác với nền tảng di truyền, do đó cùng một yếu tố có thể có các tác động khác nhau tùy thuộc vào kiểu gen. Những ảnh hưởng này được cho là hội tụ trên các hệ thống não được mô tả ở những nơi khác trong lĩnh vực này, bao gồm các cơ chế căng thẳng, chất dẫn truyền thần kinh và mạch (Manolio et al., 2009; Krishnan & Nestler, 2008).

Clinical relevance

Hiểu biết về các đóng góp của gen và môi trường làm rõ lý do tại sao các rối loạn tâm thần có tính chất gia đình nhưng không mang tính quyết định, và nó cung cấp thông tin cho nghiên cứu về nguy cơ và phòng ngừa. Mục này là tài liệu tham khảo và giáo dục về cấu trúc nhân quả; nó không phải là cơ sở cho xét nghiệm di truyền dự đoán, tư vấn rủi ro hoặc bất kỳ quyết định lâm sàng cá nhân nào.

Epidemiology

Các nghiên cứu về cặp song sinh ước tính tính di truyền đáng kể đối với nhiều rối loạn tâm thần lớn, trong khi các nghiên cứu toàn bộ bộ gen cho thấy tính di truyền này phản ánh sự đóng góp kết hợp của hàng trăm biến thể phổ biến, với bệnh tâm thần phân liệt có liên quan đến ít nhất 108 locus di truyền trong một phân tích mang tính bước ngoặt (Schizophrenia Working Group, 2014).

History

Nghiên cứu về gia đình và cặp song sinh trong suốt thế kỷ XX đã xác định rằng các rối loạn tâm thần có tính di truyền một phần, thúc đẩy hàng thập kỷ tìm kiếm các gen gây bệnh. Các nghiên cứu ban đầu về gen ứng cử viên và tương tác gen-môi trường vào những năm 2000 — nổi tiếng nhất về chất vận chuyển serotonin và căng thẳng cuộc sống — đã thu hút sự chú ý rộng rãi nhưng khả năng tái lập không đồng đều, và lĩnh vực này đã chuyển sang các phương pháp toàn bộ bộ gen và đa gen quy mô lớn, định hình lại di truyền học tâm thần xung quanh nhiều biến thể tác động nhỏ.

Debates

Các tương tác gen-môi trường ứng cử viên cụ thể có đáng tin cậy đến mức nào?

Các báo cáo ban đầu có ảnh hưởng về các hiệu ứng gen đơn lẻ theo môi trường, chẳng hạn như sự biến đổi chất vận chuyển serotonin điều hòa trầm cảm liên quan đến căng thẳng, đã phải đối mặt với sự tái lập không nhất quán, thúc đẩy tranh luận về các phương pháp gen ứng cử viên và một sự chuyển dịch sang các thiết kế đa gen và có đủ sức mạnh.

Key figures

• Avshalom Caspi
• Terrie Moffitt
• Eric Nestler

Seminal works

• scz-pgc-2014
• caspi-2003
• manolio-2009

Frequently asked questions

Các rối loạn tâm thần có di truyền không?

Nhiều rối loạn có tính di truyền một phần, nghĩa là gen góp phần vào nguy cơ, nhưng chúng không được di truyền trực tiếp một cách đơn giản; nguy cơ phản ánh nhiều biến thể di truyền có tác động nhỏ kết hợp với các ảnh hưởng môi trường.

Thuật ngữ 'đa gen' trong tâm thần học có nghĩa là gì?

Nó có nghĩa là nguy cơ di truyền đối với một rối loạn được phân bổ trên một số lượng lớn các biến thể phổ biến, mỗi biến thể chỉ đóng góp một chút, thay vì do một gen đơn lẻ gây ra; nguy cơ đa gen tổng hợp là cách di truyền học tâm thần hiện đại mô tả tính dễ bị tổn thương di truyền.