Tương tác Gen-Môi trường

Tương tác gen-môi trường xảy ra khi ảnh hưởng của một biến thể di truyền lên nguy cơ mắc bệnh phụ thuộc vào một yếu tố phơi nhiễm môi trường, hoặc tương đương là khi ảnh hưởng của một yếu tố phơi nhiễm phụ thuộc vào kiểu gen. Khái niệm này nắm bắt ý tưởng rằng gen và môi trường không chỉ đơn thuần là những yếu tố đóng góp cộng gộp vào bệnh mãn tính mà còn có thể điều chỉnh lẫn nhau, sao cho cùng một biến thể có thể gây hại trong môi trường này và không đáng kể trong môi trường khác.

Definition

Tương tác gen-môi trường là sự phụ thuộc của ảnh hưởng của một yếu tố di truyền lên nguy cơ mắc bệnh vào mức độ của một yếu tố phơi nhiễm môi trường (hoặc ngược lại), sao cho tác động chung của chúng khác biệt so với những gì mỗi yếu tố sẽ tạo ra riêng lẻ trên một thang đo cụ thể.

Scope

Chủ đề này bao gồm ý nghĩa của tương tác gen-môi trường, sự phân biệt giữa tương tác thống kê và tương tác sinh học, các thiết kế nghiên cứu và thách thức liên quan đến việc phát hiện tương tác, và lý do tại sao các phát hiện thường khó tái lập. Nó được trình bày như một khái niệm dịch tễ học và phương pháp luận ở cấp độ quần thể, không phải là hướng dẫn để hành động dựa trên bất kỳ kiểu gen cụ thể nào.

Core questions

• Ảnh hưởng của một biến thể di truyền lên nguy cơ mắc bệnh có khác nhau giữa các mức độ phơi nhiễm môi trường không?
• Một tương tác rõ ràng là thống kê (phụ thuộc vào thang đo) hay sinh học?
• Cần kích thước mẫu và thiết kế nào để phát hiện tương tác một cách đáng tin cậy?
• Tại sao nhiều tương tác gen-môi trường được báo cáo đã không thể tái lập?

Key concepts

• Tương tác thống kê so với tương tác sinh học
• Điều chỉnh hiệu ứng
• Thang đo cộng gộp và nhân
• Thiết kế nghiên cứu chỉ trường hợp và trường hợp-đối chứng cho tương tác
• Công suất và kiểm định đa biến
• Tái lập và khả năng tái sản xuất

Mechanisms

Về mặt sinh học, một biến thể di truyền có thể làm thay đổi cách cơ thể phản ứng với một yếu tố phơi nhiễm — ví dụ bằng cách thay đổi quá trình chuyển hóa chất độc hoặc phản ứng với căng thẳng — sao cho nguy cơ chỉ tăng lên khi cả kiểu gen nhạy cảm và yếu tố phơi nhiễm đều hiện diện. Về mặt thống kê, tương tác được định nghĩa là sự sai lệch của tác động chung so với một mô hình cơ sở (cộng gộp hoặc nhân), điều này có nghĩa là liệu 'tương tác' có hiện diện hay không có thể phụ thuộc vào thang đo được chọn. Việc phát hiện tương tác một cách đáng tin cậy đòi hỏi các mẫu lớn, các yếu tố phơi nhiễm được đo lường tốt và hiệu chỉnh cho nhiều phép so sánh, bởi vì các hiệu ứng tương tác thường nhỏ hơn và khó ước tính hơn các hiệu ứng chính; đây là một lý do tại sao các báo cáo ban đầu thường không thể tái lập.

Clinical relevance

Tương tác gen-môi trường giúp giải thích tại sao các cá nhân có nguy cơ di truyền tương tự, hoặc các yếu tố phơi nhiễm tương tự, có thể có kết quả bệnh khác nhau, và nó củng cố lý do để điều chỉnh các biện pháp phòng ngừa cho các nhóm nhỏ. Là một chủ đề tham khảo, nó mô tả cách nguy cơ di truyền và môi trường kết hợp được nghiên cứu ở cấp độ quần thể; nó không cung cấp các khuyến nghị xét nghiệm hoặc can thiệp cá nhân hóa.

Epidemiology

Một ví dụ được trích dẫn rộng rãi là tương tác được báo cáo giữa biến thể vận chuyển serotonin (5-HTTLPR) và các sự kiện căng thẳng trong cuộc sống liên quan đến trầm cảm. Một nghiên cứu dọc ban đầu đã phát hiện ra rằng biến thể này điều hòa ảnh hưởng của căng thẳng lên trầm cảm, nhưng một phân tích tổng hợp lớn sau đó đã không ủng hộ tương tác này, minh họa cả sự hấp dẫn và những khó khăn trong việc tái lập của nghiên cứu tương tác gen-môi trường.

History

Khái niệm về sự điều chỉnh hiệu ứng đã là một phần của dịch tễ học từ lâu, nhưng sự quan tâm đến tương tác gen-môi trường ở cấp độ phân tử đã tăng lên cùng với sự sẵn có của kỹ thuật định kiểu gen. Các nghiên cứu tương tác gen ứng cử viên nổi bật vào những năm 2000, chẳng hạn như phát hiện 5-HTTLPR-bởi-căng thẳng, đã tạo ra sự nhiệt tình sau đó là sự đánh giá lại khi các phân tích tổng hợp và việc chuyển sang các phương pháp tiếp cận toàn bộ bộ gen đã làm nổi bật các vấn đề về công suất thấp, kiểm định đa biến và khả năng tái lập kém, định hình lại cách tương tác được nghiên cứu hiện nay.

Debates

Các tương tác gen-môi trường được báo cáo có khả năng tái lập không?

Một số phát hiện tương tác gen ứng cử viên nổi bật, bao gồm hiệu ứng 5-HTTLPR-bởi-căng thẳng lên trầm cảm, đã không được xác nhận trong các phân tích tổng hợp lớn hơn, làm dấy lên tranh luận về công suất nghiên cứu, sự phụ thuộc vào thang đo, kiểm định đa biến và độ tin cậy của nghiên cứu tương tác gen ứng cử viên.

Key figures

• Avshalom Caspi
• Terrie Moffitt
• Neil Risch

Seminal works

• caspi-2003
• risch-2009
• manolio-2009

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa tương tác gen-môi trường thống kê và sinh học là gì?

Tương tác thống kê là sự sai lệch của hiệu ứng kết hợp so với mô hình cộng gộp hoặc nhân và có thể phụ thuộc vào thang đo được sử dụng, trong khi tương tác sinh học đề cập đến việc gen và các yếu tố phơi nhiễm hoạt động cùng nhau trong một cơ chế nhân quả chung; một tương tác thống kê tự nó không chứng minh một tương tác sinh học.

Tại sao tương tác gen-môi trường khó phát hiện?

Các hiệu ứng tương tác thường nhỏ hơn các hiệu ứng chính, vì vậy việc phát hiện chúng cần các mẫu lớn, đo lường phơi nhiễm chính xác và hiệu chỉnh nghiêm ngặt cho việc kiểm tra nhiều sự kết hợp gen-phơi nhiễm, đó là lý do tại sao nhiều phát hiện ban đầu đã không tái lập được.