Phân tầng và Lai tạp quần thể

Phân tầng quần thể là sự hiện diện của những khác biệt có hệ thống về nguồn gốc di truyền giữa các nhóm được so sánh trong một nghiên cứu di truyền, và lai tạp là sự pha trộn nguồn gốc trong các cá thể từ các quần thể đã từng tách biệt trước đó. Cả hai yếu tố này đều tạo ra cấu trúc quần thể có thể làm nhiễu các nghiên cứu liên kết di truyền, tạo ra các mối liên hệ giả giữa một biến thể và một bệnh đơn thuần vì tần số alen và nguy cơ bệnh tật đều khác nhau theo nguồn gốc.

Definition

Phân tầng quần thể là yếu tố gây nhiễu trong một nghiên cứu liên kết di truyền do sự khác biệt về nguồn gốc giữa các nhóm, trong đó tần số alen và nguy cơ bệnh tật đều thay đổi giữa các quần thể phụ; lai tạp là sự hiện diện trong các cá thể của nguồn gốc di truyền từ hai hoặc nhiều quần thể khác biệt về mặt lịch sử, một nguồn cấu trúc liên quan.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách cấu trúc quần thể phát sinh, tại sao nó làm nhiễu các nghiên cứu liên kết di truyền trường hợp-đối chứng, và các phương pháp chính được sử dụng để phát hiện và điều chỉnh nó. Nó được trình bày như một chủ đề phương pháp luận trong dịch tễ học di truyền — liên quan đến tính hợp lệ của nghiên cứu — chứ không phải là một tuyên bố về sinh học hoặc xếp hạng các nhóm quần thể người.

Core questions

• Các nhóm được so sánh trong một nghiên cứu di truyền có được lấy từ cùng một quần thể cơ bản không?
• Một liên kết biến thể-bệnh rõ ràng có thể được giải thích bằng nguồn gốc hơn là nguyên nhân không?
• Làm thế nào có thể phát hiện cấu trúc quần thể từ dữ liệu di truyền?
• Làm thế nào có thể điều chỉnh các kiểm định liên kết để cấu trúc không làm tăng dương tính giả?

Key concepts

• Yếu tố gây nhiễu do nguồn gốc
• Cấu trúc và cấu trúc phụ quần thể
• Lai tạp
• Sự khác biệt tần số alen
• Kiểm soát bộ gen
• Phân tích thành phần chính của nguồn gốc
• Mô hình hỗn hợp cho mối quan hệ

Mechanisms

Nếu các trường hợp và nhóm đối chứng trong một nghiên cứu liên kết khác nhau về nguồn gốc, bất kỳ biến thể nào có tần số khác nhau giữa các nhóm tổ tiên đó sẽ xuất hiện liên quan đến bệnh tật bất cứ khi nào nguy cơ bệnh tật cũng khác nhau giữa các nhóm, ngay cả khi biến thể đó không có vai trò gây bệnh. Đây là yếu tố gây nhiễu cổ điển, với nguồn gốc di truyền là yếu tố gây nhiễu. Các phương pháp giải quyết vấn đề này bằng cách đo lường và điều chỉnh nguồn gốc: kiểm soát bộ gen điều chỉnh lại các thống kê kiểm định bằng cách sử dụng một yếu tố lạm phát được ước tính từ nhiều dấu hiệu; phân tích thành phần chính tóm tắt nguồn gốc từ kiểu gen toàn bộ bộ gen và bao gồm các thành phần đó làm biến đồng biến; và các mô hình hỗn hợp tính đến cả cấu trúc rộng và mối quan hệ ẩn. Lai tạp, nơi các cá thể mang nguồn gốc hỗn hợp, có thể được xử lý bằng các phương pháp liên quan ước tính nguồn gốc cục bộ hoặc toàn cầu.

Clinical relevance

Kiểm soát cấu trúc quần thể là điều cần thiết để đảm bảo tính hợp lệ của bằng chứng liên kết di truyền, vốn cung cấp thông tin cho việc hiểu biết về nguy cơ bệnh mãn tính, vì sự phân tầng không được kiểm soát có thể tạo ra các liên kết sai lệch, dẫn đến sai lầm trong nghiên cứu sau này. Là một chủ đề tham khảo, mục này giải thích một mối đe dọa đối với tính hợp lệ của nghiên cứu và cách giải quyết nó; nó không cung cấp hướng dẫn cho việc xét nghiệm hoặc diễn giải di truyền cá nhân.

Epidemiology

Mối lo ngại về phân tầng gia tăng khi các nghiên cứu liên kết di truyền được mở rộng, bởi vì ngay cả những khác biệt nhỏ về nguồn gốc giữa các trường hợp và nhóm đối chứng cũng có thể làm tăng tỷ lệ dương tính giả trên nhiều biến thể được kiểm tra trong một nghiên cứu toàn bộ bộ gen. Sự phát triển của kiểm soát bộ gen và sau đó là điều chỉnh bằng thành phần chính và mô hình hỗn hợp đã giúp các nghiên cứu liên kết đa nguồn gốc quy mô lớn trở nên khả thi trong khi vẫn kiểm soát được tỷ lệ dương tính giả.

History

Nhận thức rằng nguồn gốc có thể làm nhiễu các nghiên cứu liên kết đã có từ trước kỷ nguyên bộ gen, nhưng các giải pháp thực tế đã xuất hiện vào cuối những năm 1990 và những năm 2000. Pritchard và Rosenberg đề xuất sử dụng các dấu hiệu không liên kết để phát hiện phân tầng, Devlin và Roeder đã giới thiệu kiểm soát bộ gen để điều chỉnh các thống kê kiểm định bị thổi phồng, và Price cùng các đồng nghiệp đã chỉ ra vào năm 2006 rằng phân tích thành phần chính có thể điều chỉnh hiệu quả phân tầng trong các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen, một phương pháp đã trở thành thực hành tiêu chuẩn.

Debates

Việc điều chỉnh thống kê có thể loại bỏ hoàn toàn yếu tố gây nhiễu do nguồn gốc đến mức nào?

Kiểm soát bộ gen, thành phần chính và mô hình hỗn hợp làm giảm sự thổi phồng từ cấu trúc quần thể, nhưng vẫn còn tranh luận về yếu tố gây nhiễu còn lại từ cấu trúc quy mô nhỏ hoặc gần đây và về mức độ hiệu quả của các điều chỉnh này khi áp dụng cho các quần thể đa dạng và lai tạp.

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Noah Rosenberg
• Bernie Devlin
• Kathryn Roeder
• Alkes Price
• David Reich

Seminal works

• pritchard-rosenberg-1999
• devlin-roeder-1999
• price-2006

Frequently asked questions

Tại sao phân tầng quần thể gây ra các liên kết sai lệch?

Khi các trường hợp và nhóm đối chứng khác nhau về nguồn gốc, các biến thể đơn thuần khác nhau về tần số giữa các nhóm tổ tiên có thể trông có liên quan đến bệnh tật bất cứ khi nào nguy cơ bệnh tật cũng khác nhau theo nguồn gốc, do đó liên kết này phản ánh yếu tố gây nhiễu do nguồn gốc chứ không phải là một hiệu ứng nhân quả của biến thể.

Các nghiên cứu hiện đại điều chỉnh cấu trúc quần thể như thế nào?

Các phương pháp tiếp cận phổ biến ước tính nguồn gốc từ dữ liệu toàn bộ bộ gen và điều chỉnh nó, ví dụ bằng cách bao gồm các thành phần chính của nguồn gốc làm biến đồng biến, áp dụng kiểm soát bộ gen để điều chỉnh lại các thống kê kiểm định, hoặc sử dụng các mô hình hỗn hợp tính đến mối quan hệ và cấu trúc.