Tương tác thuốc-thụ thể

Tương tác thuốc-thụ thể là sự gắn kết thuận nghịch (hoặc đôi khi không thuận nghịch) của một phân tử thuốc với một đích đại phân tử cụ thể, thường là protein thụ thể, khởi đầu một tác dụng dược lý. Cường độ của sự gắn kết này (ái lực) và tỷ lệ các đích bị chiếm giữ tạo thành điểm khởi đầu định lượng cho hầu hết các khía cạnh của dược lực học.

Definition

Tương tác thuốc-thụ thể là sự gắn kết của một loại thuốc (phối tử) với một thụ thể cụ thể hoặc đích đại phân tử khác, được điều chỉnh bởi ái lực giữa chúng, quyết định sự chiếm giữ thụ thể và là sự kiện ban đầu trong việc tạo ra tác dụng của thuốc.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ sở phân tử về cách thuốc nhận biết và gắn kết với các đích của chúng, các nhóm đích thuốc chính, định luật tác dụng khối lượng được áp dụng cho sự gắn kết, và các khái niệm về ái lực, sự chiếm giữ, và cân bằng gắn kết. Nó coi tương tác như một khái niệm tham chiếu và không cung cấp hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Thuốc gắn kết với những đích phân tử nào và sự nhận biết được thực hiện như thế nào?
• Ái lực xác định tỷ lệ thụ thể bị chiếm giữ ở một nồng độ nhất định như thế nào?
• Sự gắn kết (chiếm giữ) liên quan đến tác dụng tạo ra như thế nào?
• Sự khác biệt giữa ái lực và hiệu quả là gì?

Key concepts

• Thụ thể và phối tử
• Ái lực và hằng số phân ly cân bằng
• Sự chiếm giữ thụ thể
• Định luật tác dụng khối lượng
• Động học gắn kết (liên kết và phân ly)
• Các nhóm đích thuốc: thụ thể, enzyme, kênh ion, chất vận chuyển
• Tính chọn lọc và tính đặc hiệu
• Thụ thể dự trữ (dự trữ thụ thể)

Key theories

Mô hình gắn kết tác dụng khối lượng (chiếm giữ)

Theo Clark, sự gắn kết của một loại thuốc với thụ thể của nó được coi là một phản ứng lưỡng phân tử thuận nghịch tuân theo định luật tác dụng khối lượng, do đó sự chiếm giữ phân đoạn tuân theo một hàm hyperbol (kiểu Langmuir) của nồng độ thuốc được đặc trưng bởi một hằng số phân ly cân bằng.

Mechanisms

Thuốc gắn kết với các đích của chúng thông qua các tương tác bổ sung, thường là không cộng hóa trị (liên kết hydro, tiếp xúc ion và kỵ nước, lực van der Waals), và đôi khi thông qua các liên kết cộng hóa trị tạo ra các tác dụng kéo dài. Sự gắn kết được mô tả bằng định luật tác dụng khối lượng: ở trạng thái cân bằng, tỷ lệ thụ thể bị chiếm giữ là một hàm hyperbol, bão hòa của nồng độ thuốc, được tóm tắt bằng hằng số phân ly cân bằng. Bốn nhóm đích chính là thụ thể (bao gồm các thụ thể ghép cặp protein G bảy xuyên màng), enzyme, kênh ion và chất vận chuyển. Sự chiếm giữ là cần thiết nhưng không đủ để tạo ra tác dụng: sự chuyển đổi từ chiếm giữ thành đáp ứng phụ thuộc vào hiệu quả và sự ghép nối kích thích-đáp ứng, đó là lý do tại sao các mô hình vận hành thêm một chức năng chuyển đổi để liên hệ sự gắn kết với tác dụng quan sát được.

Clinical relevance

Bởi vì ái lực và tính chọn lọc quyết định đích mà thuốc tác động, các khái niệm tương tác thuốc-thụ thể là cơ sở để mô tả các tác dụng và tác dụng ngoài đích của thuốc. Mục này mang tính giáo dục và mô tả các nguyên tắc gắn kết ở cấp độ khái niệm; nó không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Các ký hiệu và định nghĩa tiêu chuẩn hóa cho hằng số ái lực, hằng số phân ly và các thuật ngữ gắn kết liên quan được duy trì bởi Ủy ban IUPHAR về Danh pháp Thụ thể và Phân loại Thuốc, cung cấp từ vựng thống nhất được sử dụng để báo cáo các tương tác thuốc-thụ thể.

History

Ý tưởng rằng thuốc tác động lên các 'chất tiếp nhận' cụ thể đã được Langley và Ehrlich đề xuất vào khoảng đầu thế kỷ XX. Clark đã đưa ra khái niệm này dưới dạng định lượng vào những năm 1920 và 1930 bằng cách áp dụng định luật tác dụng khối lượng vào sự gắn kết của thuốc, thiết lập khuôn khổ chiếm giữ. Sau đó, việc xác định và nhân bản các protein thụ thể, bao gồm các thụ thể ghép cặp protein G bảy xuyên màng được Lefkowitz và các đồng nghiệp mô tả, đã biến thụ thể trừu tượng thành một đích phân tử được xác định rõ ràng.

Debates

Sự chiếm giữ có hoàn toàn quyết định đáp ứng không?

Lý thuyết chiếm giữ đơn giản dự đoán tác dụng theo dõi sự chiếm giữ thụ thể, nhưng sự tồn tại của các thụ thể dự trữ và đáp ứng tối đa phụ thuộc vào mô cho thấy rằng sự chiếm giữ và tác dụng không giống hệt nhau, thúc đẩy các mô hình hiệu quả và vận hành (chuyển đổi) tách biệt sự gắn kết khỏi sự ghép nối kích thích-đáp ứng.

Key figures

• Alfred Joseph Clark
• Paul Ehrlich
• John Newport Langley
• Robert Lefkowitz
• James Black

Seminal works

• clark-1933
• black-leff-1983
• pierce-2002

Frequently asked questions

Ái lực trong tương tác thuốc-thụ thể là gì?

Ái lực là xu hướng của một loại thuốc gắn kết với thụ thể của nó; nó được định lượng bằng hằng số phân ly cân bằng, trong đó giá trị thấp hơn cho thấy sự gắn kết chặt chẽ hơn và do đó ái lực cao hơn.

Tại sao một loại thuốc có thể chiếm giữ các thụ thể mà không tạo ra tác dụng tối đa?

Bởi vì việc tạo ra tác dụng cũng đòi hỏi hiệu quả và sự ghép nối hiệu quả của sự hoạt hóa thụ thể với một đáp ứng hạ nguồn; ái lực điều chỉnh sự gắn kết, nhưng cường độ của tác dụng tạo ra phụ thuộc vào các yếu tố dược lực học bổ sung.