Gắn kết Ligand và Hoạt hóa Thụ thể

Gắn kết ligand là bước nhận diện phân tử trong đó một phân tử tín hiệu gắn vào vị trí gắn kết của thụ thể, và hoạt hóa thụ thể là hệ quả về cấu hình chuyển đổi sự gắn kết này thành một tín hiệu có thể truyền đi. Mối quan hệ giữa mức độ chặt chẽ và đặc hiệu của ligand khi gắn kết và mức độ hiệu quả của nó trong việc hoạt hóa thụ thể là nền tảng của dược lý học thụ thể.

Definition

Gắn kết ligand là sự liên kết thuận nghịch, đặc hiệu của một phân tử tín hiệu với vị trí gắn kết của thụ thể; hoạt hóa thụ thể là sự thay đổi cấu hình hoặc sự lắp ráp của thụ thể do ligand gây ra, khởi đầu quá trình truyền tín hiệu tiếp theo.

Scope

Mục này bao gồm ái lực và tính đặc hiệu của ligand, mô tả cân bằng của sự gắn kết, sự phân biệt giữa gắn kết và hoạt hóa (chất chủ vận, chất chủ vận một phần và chất đối kháng), và những thay đổi về cấu hình và sự oligomer hóa mà qua đó các lớp thụ thể khác nhau chuyển đổi sự chiếm giữ thành tín hiệu. Đây là một tài liệu tham khảo về mặt khái niệm và không cung cấp liều lượng hoặc lời khuyên lâm sàng.

Core questions

• Điều gì quyết định ái lực và tính đặc hiệu của một ligand đối với thụ thể của nó?
• Sự chiếm giữ vị trí gắn kết liên quan như thế nào đến cường độ của phản ứng?
• Tại sao một số ligand đã gắn kết lại hoạt hóa thụ thể (chất chủ vận) trong khi những ligand khác thì không (chất đối kháng)?
• Những sự kiện cấu trúc nào mang tín hiệu gắn kết qua màng?

Key concepts

• Ái lực gắn kết và hằng số phân ly
• Tính đặc hiệu và chọn lọc của ligand
• Sự chiếm giữ thụ thể
• Chất chủ vận, chất chủ vận một phần và chất đối kháng
• Hiệu quả so với ái lực
• Thay đổi cấu hình và sự dimer hóa
• Giảm nhạy cảm

Key theories

Chọn lọc cấu hình và hoạt hóa cảm ứng

Các thụ thể lấy mẫu các cấu hình không hoạt động và hoạt động; một chất chủ vận ưu tiên gắn kết và ổn định trạng thái hoạt động (hoặc cảm ứng nó), làm dịch chuyển cân bằng về phía truyền tín hiệu, trong khi một chất đối kháng chiếm giữ vị trí mà không ưu tiên cấu hình hoạt động.

Mechanisms

Một ligand gắn kết với thụ thể của nó thông qua các tương tác bổ sung, chủ yếu là không cộng hóa trị, và độ mạnh của sự liên kết này được mô tả ở trạng thái cân bằng bằng hằng số phân ly, trong khi tính đặc hiệu phản ánh mức độ tốt của vị trí gắn kết trong việc phân biệt giữa các phân tử ứng cử viên. Chỉ gắn kết thôi không đảm bảo truyền tín hiệu: hiệu quả mô tả khả năng của một ligand đã gắn kết trong việc thúc đẩy thụ thể chuyển sang cấu hình hoạt động. Đối với các thụ thể cặp đôi G protein bảy lần xuyên màng, sự gắn kết của chất chủ vận ổn định một cấu hình xúc tác quá trình trao đổi nucleotide trên các G protein dị tam phân; đối với các thụ thể tyrosine kinase một lần xuyên màng, sự gắn kết của ligand thúc đẩy sự dimer hóa, kích hoạt kinase nội bào. Các chất đối kháng chiếm giữ vị trí mà không ổn định trạng thái hoạt động. Kích thích kéo dài gây ra sự giảm nhạy cảm, điều này giới hạn và định hình phản ứng.

Clinical relevance

Khung ái lực-và-hiệu quả là cơ sở để đặc trưng hóa các loại thuốc hoạt động như chất chủ vận hoặc chất đối kháng tại các thụ thể mục tiêu của chúng, và nó giải thích các khái niệm như tính chọn lọc và cạnh tranh. Mục này trình bày các nguyên tắc ở cấp độ khái niệm và không phải là hướng dẫn kê đơn hoặc điều trị cá nhân.

History

Lý thuyết chiếm giữ thụ thể về tác dụng của thuốc, được phát triển trong dược lý học đầu thế kỷ XX, đã chính thức hóa mối liên hệ giữa gắn kết và phản ứng, và sự phân biệt sau này giữa ái lực và hiệu quả nội tại đã làm rõ lý do tại sao sự chiếm giữ và hiệu quả không giống nhau. Các nghiên cứu cấu trúc và lý sinh về các thụ thể cặp đôi G protein và các thụ thể tyrosine kinase sau đó đã tiết lộ các sự kiện về cấu hình và sự oligomer hóa kết nối vật lý giữa gắn kết và hoạt hóa.

Key figures

• Heidi Hamm
• Joseph Schlessinger
• Terry Kenakin

Seminal works

• oldham-2008
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Gắn kết có giống với hoạt hóa không?

Không. Ái lực mô tả mức độ chặt chẽ của một ligand khi gắn kết, trong khi hiệu quả mô tả liệu ligand đã gắn kết có thực sự thúc đẩy thụ thể chuyển sang cấu hình hoạt động, truyền tín hiệu hay không; một chất đối kháng có thể gắn kết tốt nhưng không tạo ra sự hoạt hóa nào.

Hằng số phân ly cho chúng ta biết điều gì?

Đó là nồng độ ligand mà tại đó một nửa số thụ thể bị chiếm giữ ở trạng thái cân bằng, vì vậy hằng số phân ly thấp hơn cho thấy ái lực gắn kết cao hơn.