Liên kết thụ thể, ái lực và tính đặc hiệu

Liên kết thụ thể là sự tương tác phân tử khởi đầu cho hoạt động của thuốc: một loại thuốc phải nhận biết và gắn vào một vị trí xác định trên mục tiêu của nó. Hai thuộc tính chi phối mức độ hữu ích của sự nhận biết đó — ái lực, đo lường mức độ gắn kết chặt chẽ của thuốc, và tính đặc hiệu, đo lường mức độ thuốc phân biệt mục tiêu dự định của nó với mọi thứ khác.

Definition

Ái lực là độ mạnh của sự liên kết thuận nghịch giữa thuốc và vị trí liên kết của nó, thường được biểu thị bằng hằng số phân ly cân bằng (Kd, nồng độ mà tại đó một nửa số vị trí bị chiếm giữ); tính đặc hiệu (tính chọn lọc) là mức độ mà thuốc liên kết với mục tiêu dự định của nó ưu tiên hơn các vị trí khác.

Scope

Chủ đề này bao gồm các lực giữ thuốc tại vị trí liên kết của nó, mô tả định lượng ái lực thông qua hằng số phân ly cân bằng, và sự bổ sung cấu trúc mang lại cho thuốc tính chọn lọc đối với một thụ thể so với các thụ thể khác. Nó coi liên kết là một khái niệm tham chiếu trong dược lực học và không bao gồm bất kỳ hướng dẫn về liều lượng hoặc kê đơn nào.

Core questions

• Những lực phân tử nào giữ thuốc tại vị trí thụ thể của nó?
• Ái lực được định lượng như thế nào, và hằng số phân ly cân bằng có ý nghĩa gì?
• Tại sao một số loại thuốc liên kết với một phân nhóm thụ thể nhưng không liên kết với các phân nhóm có liên quan chặt chẽ?
• Sự bổ sung cấu trúc giữa thuốc và vị trí xác định tính chọn lọc như thế nào?

Key concepts

• Hằng số phân ly cân bằng (Kd)
• Lực liên kết không cộng hóa trị (ion, liên kết hydro, van der Waals, kỵ nước)
• Liên kết cộng hóa trị và không thể đảo ngược
• Tính chọn lọc so với tính đặc hiệu
• Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính
• Phân biệt phân nhóm thụ thể
• Sự bổ sung kiểu ổ khóa-chìa khóa và khớp cảm ứng

Key theories

Phân biệt ái lực-hiệu quả

Nguyên tắc cho rằng độ mạnh của liên kết (ái lực) tách biệt về mặt khái niệm và định lượng với khả năng của thuốc đã liên kết tạo ra một tác dụng (hiệu quả), do đó một phối tử có ái lực cao có thể là chất chủ vận, chất chủ vận một phần hoặc chất đối kháng.

Mechanisms

Thuốc liên kết với vị trí gắn kết của nó chủ yếu thông qua các lực không cộng hóa trị thuận nghịch — lực hút ion, liên kết hydro, tiếp xúc van der Waals và hiệu ứng kỵ nước — mà tổng cường độ của chúng xác định ái lực của tương tác; sự hình thành liên kết cộng hóa trị, khi xảy ra, tạo ra một phức hợp tồn tại lâu hơn nhiều và thường không thể đảo ngược một cách hiệu quả. Ái lực được thể hiện bằng hằng số phân ly cân bằng Kd, nồng độ thuốc tự do mà tại đó một nửa số vị trí có sẵn bị chiếm giữ, do đó Kd thấp hơn biểu thị ái lực cao hơn. Tính đặc hiệu phát sinh từ sự bổ sung ba chiều giữa thuốc và các đường nét cũng như hóa học của vị trí: sự phù hợp về hình học và điện tích càng gần, thuốc càng ưu tiên vị trí đó hơn các vị trí liên quan, đây là cơ sở cho tính chọn lọc giữa các phân nhóm thụ thể. Bởi vì liên kết và phản ứng hạ nguồn là các bước riêng biệt, cùng một ái lực có thể đi kèm với các kết quả chức năng rất khác nhau.

Clinical relevance

Ái lực và tính chọn lọc là những thuộc tính thường được sử dụng nhất để so sánh các loại thuốc tác động lên cùng một họ thụ thể và để lý giải tại sao một tác nhân lại tác động lên một tập hợp mục tiêu hẹp hơn tác nhân khác. Chúng mô tả cơ sở phân tử của hoạt động của thuốc ở mức độ tham chiếu và không phải là lời khuyên về việc lựa chọn hoặc định liều thuốc.

Evidence & guidelines

Các quy ước định lượng về ái lực (Kd và các thông số liên quan có nguồn gốc từ các xét nghiệm liên kết) và thuật ngữ đồng thuận cho các thụ thể và phối tử của chúng được duy trì bởi Liên minh Dược lý Cơ bản và Lâm sàng Quốc tế (IUPHAR) và được trình bày trong các tài liệu tham khảo dược lý tiêu chuẩn.

History

Khái niệm rằng một loại thuốc phải phù hợp với một vị trí tiếp nhận cụ thể bắt nguồn từ câu nói của Ehrlich rằng một chất chỉ hoạt động nếu nó liên kết, và từ sự hình thức hóa ban đầu của Langley và Clark về sự chiếm giữ thụ thể bằng tác động khối lượng. Sự phân tách ái lực khỏi hiệu quả của Stephenson vào năm 1956 đã làm rõ rằng sự liên kết chặt chẽ không tự nó ngụ ý một tác dụng lớn, và các phân tích cơ chế sau này của Colquhoun đã làm sắc nét cách giải thích ái lực và tính đặc hiệu từ dữ liệu cấu trúc-hoạt tính và đột biến.

Key figures

• Paul Ehrlich
• Alfred J. Clark
• R. P. Stephenson
• David Colquhoun

Seminal works

• stephenson-1956
• colquhoun-1998

Frequently asked questions

Ái lực cao hơn luôn có nghĩa là tác dụng của thuốc mạnh hơn?

Không. Ái lực mô tả mức độ gắn kết chặt chẽ của thuốc, không phải mức độ tác dụng mà nó tạo ra; một chất đối kháng có thể liên kết với ái lực rất cao nhưng không tạo ra bất kỳ tác dụng kích hoạt nào.

Điều gì làm cho một loại thuốc có tính chọn lọc đối với một thụ thể?

Tính chọn lọc đến từ mức độ phù hợp chặt chẽ giữa hình dạng và hóa học của thuốc với một vị trí liên kết cụ thể; sự bổ sung càng tốt cho một vị trí so với các vị trí khác, thuốc càng ưu tiên mục tiêu đó.