Tương tác Thuốc-Thụ thể

Tương tác thuốc-thụ thể mô tả cách một hợp chất liên kết với một đích phân tử lớn và tạo ra một đáp ứng. Hai thuộc tính chi phối sự tương tác này: ái lực (affinity), là độ mạnh mà phối tử liên kết, và hiệu lực (efficacy), là khả năng của phối tử đã liên kết làm thay đổi hoạt động của đích. Đối với các sản phẩm tự nhiên, khuôn khổ này giải thích cách các chất chuyển hóa từ thực vật và vi sinh vật hoạt động như các chất chủ vận (agonists), chất đối kháng (antagonists), hoặc chất điều biến (modulators), và tại sao một số chất lại tương tác với nhiều thụ thể cùng một lúc.

Definition

Tương tác thuốc-thụ thể là sự liên kết thuận nghịch (hoặc, ít phổ biến hơn, không thuận nghịch) của một phối tử với một thụ thể hoặc đích phân tử khác, được đặc trưng bởi ái lực của nó và bởi hiệu lực mà phối tử đã liên kết làm thay đổi chức năng của đích.

Scope

Mục này, được trình bày trong khuôn khổ dược lý học sản phẩm tự nhiên, bao gồm các nguyên tắc về liên kết phối tử — ái lực, hiệu lực, chủ vận, đối kháng và điều biến — và cách các sản phẩm tự nhiên phù hợp với chúng, bao gồm xu hướng tương tác đa đích của chúng. Nó bổ sung cho mục tương tác thuốc-thụ thể riêng biệt được duy trì trong dược lực học lâm sàng. Đây là một khái niệm và không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Điều gì phân biệt ái lực với hiệu lực trong tương tác phối tử-thụ thể?
• Các chất chủ vận, chất đối kháng, chất chủ vận một phần và chất điều biến khác nhau như thế nào trong tác động của chúng lên một thụ thể?
• Các sản phẩm tự nhiên tương tác với thụ thể, enzyme và các đích khác như thế nào?
• Tại sao nhiều sản phẩm tự nhiên liên kết với nhiều hơn một đích, và điều đó ngụ ý gì?

Key concepts

• Ái lực và hằng số phân ly cân bằng
• Hiệu lực và hoạt tính nội tại
• Chủ vận, chủ vận một phần và chủ vận nghịch đảo
• Đối kháng cạnh tranh và không cạnh tranh
• Điều biến dị lập thể
• Tương tác đa đích (dược lý đa tác dụng)
• Tính chọn lọc và tính đặc hiệu liên kết

Mechanisms

Một phối tử ban đầu liên kết với đích của nó với một ái lực đặc trưng; liệu sự liên kết đó có tạo ra đáp ứng hay không phụ thuộc vào hiệu lực. Các chất chủ vận hoàn toàn (full agonists) tạo ra đáp ứng tối đa, các chất chủ vận một phần (partial agonists) tạo ra đáp ứng dưới mức tối đa, các chất đối kháng (antagonists) chiếm vị trí mà không kích hoạt nó, và các chất điều biến dị lập thể (allosteric modulators) liên kết với một vị trí riêng biệt để điều chỉnh hoạt động của đích — các khái niệm được hệ thống hóa trong dược lý học thụ thể (Kenakin, 2012). Các sản phẩm tự nhiên tham gia vào cùng một cơ chế này, và vì không gian hóa học của chúng rộng lớn, nhiều sản phẩm liên kết với nhiều đích, do đó, một quan điểm dược lý mạng lưới thường mô tả hoạt động của chúng tốt hơn so với mô hình một thụ thể (Hopkins, 2008). Sự tiếp tục thu được các khung sản phẩm tự nhiên có hoạt tính thụ thể trong khám phá thuốc phản ánh sự phù hợp về cấu trúc giữa các phân tử này và các đích sinh học (Newman & Cragg, 2016; Atanasov et al., 2021).

Clinical relevance

Ái lực và hiệu lực là nền tảng cho cách thức hoạt động và tính chọn lọc của các sản phẩm tự nhiên được đặc trưng và so sánh, hỗ trợ đánh giá bằng chứng và giải thích các xét nghiệm liên kết và chức năng. Mục này giải thích các nguyên tắc đó và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Khái niệm thụ thể và sự phân biệt giữa ái lực và hiệu lực đã được phát triển trong suốt thế kỷ XX khi dược lý học định lượng trưởng thành, và chúng vẫn là nền tảng cho cách thức các tương tác phối tử-đích được mô tả (Kenakin, 2012). Khi việc xác định đích mở rộng, nhận thức rằng nhiều phối tử, trong đó có các sản phẩm tự nhiên, tương tác với nhiều thụ thể đã tạo ra dược lý mạng lưới như một khuôn khổ rõ ràng (Hopkins, 2008).

Key figures

• Terry P. Kenakin
• Andrew L. Hopkins
• David J. Newman
• Atanas G. Atanasov

Seminal works

• kenakin-2012
• hopkins-2008

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa ái lực và hiệu lực là gì?

Ái lực là mức độ phối tử liên kết chặt chẽ với đích của nó; hiệu lực là mức độ phối tử đã liên kết làm thay đổi hoạt động của đích một cách hiệu quả. Một phân tử có thể liên kết mạnh mẽ nhưng tạo ra ít hoặc không có đáp ứng.

Tại sao các sản phẩm tự nhiên thường liên kết với nhiều thụ thể?

Sự đa dạng hóa học rộng lớn của chúng cho phép nhiều sản phẩm phù hợp với nhiều hơn một đích, do đó dược lý học của chúng thường được mô tả bằng khuôn khổ đa đích hoặc mạng lưới hơn là mô hình một thụ thể.