Dược lực học và Cơ chế tác dụng của thuốc
Dược lực học là môn khoa học nghiên cứu về những gì thuốc tác động lên cơ thể: các đích phân tử mà thuốc tương tác, cách thức tương tác đó được chuyển đổi thành hiệu ứng sinh học, và mối quan hệ định lượng giữa nồng độ thuốc và mức độ đáp ứng. Đây là khái niệm đối lập với dược động học (những gì cơ thể tác động lên thuốc) và cung cấp vốn từ vựng cơ chế - thụ thể, chủ vận, ức chế, hiệu lực, hiệu quả, tính chọn lọc - làm nền tảng cho hóa dược và thiết kế thuốc hợp lý.
Definition
Dược lực học là một nhánh của dược lý học liên quan đến các tác dụng sinh hóa, tế bào và sinh lý của thuốc cùng với cơ chế tác dụng của chúng, bao gồm mối quan hệ giữa nồng độ thuốc tại vị trí tác dụng và hiệu quả thu được.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về cách thuốc tạo ra tác dụng ở cấp độ phân tử và hệ thống. Nó bao gồm các nhóm đích chính (thụ thể, enzyme, kênh ion, chất vận chuyển), các sự kiện gắn kết khởi đầu tác dụng, các cơ chế truyền tín hiệu và ức chế tiếp theo, mối quan hệ liều-đáp ứng định lượng tác dụng của thuốc, và sự đánh đổi giữa tính chọn lọc và độc tính, phân biệt giữa tác dụng điều trị và tác hại. Nội dung chi tiết nằm trong các chủ đề con; mục này là một bản đồ, không phải là một cẩm nang, và mang tính chất giáo dục tham khảo hơn là quy định.
Sub-topics
Core questions
- Một loại thuốc gắn vào đích phân tử nào và với mức độ chặt chẽ ra sao?
- Sự tương tác với đích được chuyển đổi thành hiệu ứng sinh học có thể đo lường được như thế nào?
- Mức độ hiệu quả thay đổi như thế nào theo liều lượng hoặc nồng độ?
- Điều gì phân biệt hiệu lực với hiệu quả, và chủ vận với đối kháng?
- Tại sao một loại thuốc tác dụng chọn lọc trên đích dự định của nó mà không gây độc tính lan rộng?
Key concepts
- Đích tác dụng của thuốc (thụ thể, enzyme, kênh ion, chất vận chuyển)
- Ái lực và sự gắn kết
- Chất chủ vận, chất đối kháng, chất chủ vận một phần, chất chủ vận nghịch đảo
- Hiệu lực (EC50) và hiệu quả (Emax)
- Mối quan hệ liều-đáp ứng
- Tính chọn lọc và chỉ số điều trị
- Điều hòa dị lập thể và tính chọn lọc chức năng
Key theories
- Lý thuyết chiếm giữ thụ thể
- Tác dụng của thuốc liên quan đến tỷ lệ thụ thể bị thuốc chiếm giữ, được mô hình hóa bằng sự gắn kết theo định luật tác dụng khối lượng; khuôn khổ cổ điển này liên kết nồng độ, ái lực và đáp ứng, đồng thời là nền tảng cho các khái niệm về hiệu lực và đối kháng.
- Mô hình hoạt động (hiệu quả) của chủ vận
- Mô hình hoạt động của Black và Leff tách biệt ái lực của thuốc đối với thụ thể khỏi hiệu quả của nó (khả năng tạo ra đáp ứng sau khi gắn kết), giải thích tại sao chỉ sự chiếm giữ không dự đoán được tác dụng và cung cấp cơ sở định lượng để so sánh các chất chủ vận.
Mechanisms
Một loại thuốc tạo ra tác dụng bằng cách gắn vào một đích phân tử lớn - phổ biến nhất là thụ thể, enzyme, kênh ion hoặc chất vận chuyển. Sự gắn kết được điều chỉnh bởi sự bổ sung và ái lực phân tử, và hậu quả của sự gắn kết phụ thuộc vào đích: một chất chủ vận tại thụ thể kích hoạt truyền tín hiệu, một chất đối kháng ngăn chặn tín hiệu nội sinh, một chất ức chế enzyme làm giảm tốc độ chuyển hóa xúc tác, và một phối tử kênh hoặc chất vận chuyển làm thay đổi dòng ion hoặc chất tan. Sự chiếm giữ thụ thể và hiệu quả nội tại của thuốc cùng nhau xác định mức độ đáp ứng, được tóm tắt bằng đường cong liều-đáp ứng. Tính chọn lọc - sự ưu tiên của thuốc đối với đích dự định hơn các đích phụ liên quan - tạo ra khoảng cách giữa tác dụng điều trị và độc tính liên quan đến liều. Overington và các đồng nghiệp đã phân loại một tập hợp nhỏ các họ đích phân tử chiếm phần lớn các loại thuốc đã được phê duyệt, minh họa cách một vài nhóm cơ chế làm nền tảng cho hầu hết các liệu pháp điều trị.
Clinical relevance
Các nguyên tắc dược lực học giải thích tại sao các loại thuốc khác nhau về hiệu lực, tại sao một số thuốc ngăn chặn và một số khác kích hoạt một con đường, và tại sao tính chọn lọc lại quan trọng đối với sự cân bằng giữa lợi ích và tác hại. Chúng là nền tảng để giải thích cách các loại thuốc được đặc trưng và so sánh. Mục này mô tả các cơ chế tác dụng một cách tổng quát và không phải là nguồn hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị cá nhân hóa.
Evidence & guidelines
Thuật ngữ và các quy ước định lượng của dược lực học được chuẩn hóa bởi các báo cáo danh pháp của Liên minh Dược lý Cơ bản và Lâm sàng Quốc tế (IUPHAR), và các nguyên tắc cơ chế được củng cố trong các tài liệu tham khảo dược lý tiêu chuẩn như Goodman & Gilman và Rang and Dale.
History
Dược lực học phát triển từ khái niệm thụ thể được Langley và Ehrlich đưa ra vào đầu thế kỷ XX và được chính thức hóa thông qua lý thuyết chiếm giữ của Clark và các ý tưởng về hiệu quả của Stephenson. Công trình của James Black về thiết kế thuốc dựa trên thụ thể và mô hình hoạt động của chủ vận đã đặt nền tảng định lượng cho lĩnh vực này, và các ủy ban danh pháp IUPHAR kế tiếp đã chuẩn hóa các thuật ngữ và ký hiệu hiện được sử dụng trong toàn bộ ngành.
Key figures
- James Black
- Terry Kenakin
- Arthur Christopoulos
- Richard Neubig
Related topics
Seminal works
- neubig-2003
- kenakin-2010
- overington-2006
Frequently asked questions
- Dược lực học khác dược động học như thế nào?
- Dược lực học nghiên cứu những gì thuốc tác động lên cơ thể - các đích, cơ chế và mối quan hệ nồng độ-hiệu quả của nó - trong khi dược động học nghiên cứu những gì cơ thể tác động lên thuốc thông qua hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ.
- Các đích phân tử chính của thuốc là gì?
- Hầu hết các loại thuốc tác động lên một trong bốn nhóm đích: thụ thể, enzyme, kênh ion và chất vận chuyển. Một số ít các họ đích như vậy chiếm phần lớn các loại thuốc đã được phê duyệt.