Tương tác và liên kết thuốc-thụ thể

Tương tác thuốc-thụ thể là sự liên kết thuận nghịch (hoặc đôi khi là cộng hóa trị) của một phân tử thuốc với một thụ thể đại phân tử đặc hiệu, là sự kiện khởi đầu tác dụng dược lý. Hóa học của sự liên kết này – ái lực của nó, sự bổ sung phân tử của nó và sự thay đổi cấu hình mà nó tạo ra – quyết định liệu một loại thuốc hoạt động như một chất chủ vận, một chất đối kháng, hay một chất điều biến, và mức độ hiệu lực của nó.

Definition

Tương tác thuốc-thụ thể là sự liên kết của một loại thuốc (phối tử) với một đại phân tử thụ thể đặc hiệu, được đặc trưng bởi một ái lực (hằng số phân ly cân bằng, Kd) và một hiệu quả nội tại mà cùng nhau xác định đáp ứng dược lý.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ sở hóa lý của sự liên kết thuốc với thụ thể: ái lực và hằng số phân ly cân bằng, mô tả liên kết theo định luật tác dụng khối lượng (chiếm chỗ), sự phân biệt giữa ái lực và hiệu quả, các loại phối tử (chất chủ vận, chất đối kháng, chất chủ vận một phần và chất chủ vận nghịch đảo), và các thông số liên kết được sử dụng để định lượng các tương tác này. Đây là một mục tham khảo mang tính cơ chế và không đề cập đến liều lượng hoặc lựa chọn liệu pháp.

Core questions

• Thuốc liên kết với thụ thể của nó chặt chẽ đến mức nào, và ái lực đó được đo lường như thế nào?
• Sự khác biệt giữa ái lực và hiệu quả là gì?
• Định luật tác dụng khối lượng mô tả sự chiếm chỗ của thụ thể như thế nào?
• Tồn tại những loại mối quan hệ phối tử-thụ thể nào (chủ vận, đối kháng, một phần, nghịch đảo)?
• Sự liên kết cạnh tranh và không cạnh tranh khác nhau như thế nào về tác động của chúng đối với đáp ứng?

Key concepts

• Ái lực và hằng số phân ly (Kd)
• Định luật tác dụng khối lượng và sự chiếm chỗ của thụ thể
• Hiệu quả và hoạt tính nội tại
• Chất chủ vận, chất đối kháng, chất chủ vận một phần, chất chủ vận nghịch đảo
• Liên kết cạnh tranh so với không cạnh tranh
• Vị trí dị lập thể so với chính lập thể
• Liên kết phóng xạ và ước tính Kd/Bmax

Key theories

Lý thuyết chiếm chỗ về tác dụng của thuốc

Đáp ứng liên quan đến phần trăm thụ thể mà thuốc chiếm giữ, được mô tả bằng cân bằng tác dụng khối lượng giữa thuốc tự do, thụ thể tự do và phức hợp thuốc-thụ thể; điều này tạo ra ái lực (Kd) như một thông số liên kết cơ bản.

Mô hình hoạt động (ái lực so với hiệu quả)

Black và Leff đã chính thức hóa sự tách biệt ái lực liên kết của một phối tử khỏi hiệu quả của nó – khả năng tạo ra đáp ứng một khi đã liên kết – để hai loại thuốc có ái lực như nhau có thể khác nhau về hiệu ứng tối đa, giải thích định lượng tính chủ vận một phần.

Mechanisms

Sự liên kết được thúc đẩy bởi các tương tác phân tử bổ sung – liên kết hydro, tiếp xúc ion và kỵ nước, và sự bổ sung hình dạng – giữa thuốc và một vị trí xác định trên thụ thể. Theo định luật tác dụng khối lượng, thuốc tự do và thụ thể tự do kết hợp để tạo thành phức hợp thuốc-thụ thể, và hằng số phân ly cân bằng (Kd) đo lường ái lực của tương tác. Sự chiếm chỗ của thụ thể là cần thiết nhưng không đủ để tạo ra hiệu ứng: hiệu quả nội tại của thuốc quyết định mức độ đáp ứng mà một mức độ chiếm chỗ nhất định tạo ra, đó là lý do tại sao mô hình hoạt động của Black và Leff tách biệt ái lực khỏi hiệu quả. Các chất chủ vận liên kết và kích hoạt; các chất đối kháng liên kết mà không kích hoạt và ngăn chặn sự tiếp cận của chất chủ vận (cạnh tranh) hoặc thay đổi thụ thể không cạnh tranh; các chất chủ vận một phần tạo ra hiệu ứng dưới mức tối đa; các chất chủ vận nghịch đảo làm giảm hoạt động cấu thành. Các phối tử dị lập thể liên kết một vị trí khác biệt với vị trí nội sinh (chính lập thể) và điều chỉnh đáp ứng, một cơ chế trung tâm trong dược lý thụ thể hiện đại.

Clinical relevance

Ái lực liên kết và hiệu quả giải thích tại sao các loại thuốc tác động lên cùng một thụ thể lại khác nhau về hiệu lực và về việc chúng kích hoạt hay ngăn chặn thụ thể đó, và chúng là cơ sở để các phân tử ứng cử viên được đặc trưng và tối ưu hóa trong hóa dược. Nội dung ở đây mang tính cơ chế và giáo dục và không cấu thành hướng dẫn kê đơn hoặc liều lượng.

Evidence & guidelines

Các thuật ngữ liên kết định lượng (ái lực, Kd, hiệu quả, định nghĩa chất chủ vận và chất đối kháng) tuân theo danh pháp IUPHAR tiêu chuẩn; mối quan hệ Cheng-Prusoff là phương pháp thông thường để chuyển đổi IC50 ức chế thành hằng số ái lực trong liên kết cạnh tranh.

History

Ý tưởng về thụ thể bắt nguồn từ Langley và Ehrlich, và A. J. Clark đã áp dụng định luật tác dụng khối lượng để định lượng tác dụng của thuốc vào những năm 1920-1930. Stephenson đã giới thiệu khái niệm hiệu quả vào năm 1956 để giải thích tính chủ vận một phần, và mô hình hoạt động năm 1983 của Black và Leff đã thống nhất ái lực và hiệu quả trong một khuôn khổ định lượng duy nhất vẫn là tiêu chuẩn.

Debates

Sự chiếm chỗ của thụ thể có dự đoán được tác dụng của thuốc không?

Lý thuyết chiếm chỗ cổ điển gắn đáp ứng với phần trăm thụ thể bị liên kết, nhưng nhu cầu viện dẫn hiệu quả và 'thụ thể dự trữ' cho thấy rằng sự chiếm chỗ đơn thuần là một yếu tố dự đoán không đầy đủ; mô hình hoạt động dung hòa sự liên kết với mối quan hệ nồng độ-hiệu ứng được quan sát.

Key figures

• James Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• Robert Stephenson

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa ái lực và hiệu quả là gì?

Ái lực mô tả mức độ chặt chẽ của thuốc liên kết với thụ thể của nó (được thể hiện bằng hằng số phân ly Kd), trong khi hiệu quả mô tả mức độ hiệu quả của thuốc tạo ra đáp ứng một khi đã liên kết. Hai loại thuốc có thể có cùng ái lực nhưng khác nhau về hiệu quả, như trường hợp chất chủ vận một phần so với chất chủ vận hoàn toàn.

Chất đối kháng cạnh tranh là gì?

Chất đối kháng cạnh tranh liên kết cùng một vị trí với chất chủ vận mà không kích hoạt thụ thể, do đó nó có thể bị vượt qua bằng cách tăng nồng độ chất chủ vận; điều này làm dịch chuyển đường cong nồng độ-đáp ứng của chất chủ vận sang phải.