Tương tác và liên kết thuốc-thụ thể
Tương tác thuốc-thụ thể là các sự kiện phân tử mà qua đó hầu hết các loại thuốc tạo ra tác dụng của chúng: một loại thuốc (phối tử) liên kết vật lý với một đích đại phân tử cụ thể, thường là một protein, và sự liên kết đó được chuyển thành một đáp ứng sinh học. Lĩnh vực này tập hợp các nguyên tắc mô tả cách thuốc nhận diện đích của chúng, mức độ chặt chẽ và chọn lọc của liên kết, và cách liên kết được kết nối với tác dụng.
Definition
Tương tác thuốc-thụ thể là sự liên kết thuận nghịch (hoặc, ít phổ biến hơn, không thuận nghịch) giữa một phân tử thuốc và một vị trí liên kết cụ thể trên một đại phân tử đích, được đặc trưng bởi ái lực, tính chọn lọc và cách sự chiếm giữ vị trí được chuyển đổi thành một tác dụng có thể đo lường được.
Scope
Lĩnh vực này bao gồm sự liên kết của thuốc với thụ thể và các đích đại phân tử liên quan, bao gồm cơ sở hóa học của sự nhận diện, mô tả định lượng về ái lực và sự chiếm giữ, động học của sự liên kết và phân ly, và sự phân biệt giữa các vị trí cạnh tranh cùng một vị trí (orthosteric) và các vị trí tác động tại các vị trí riêng biệt (allosteric). Nó được coi là dược lực học cơ bản và coi liên kết là bước khởi đầu quyết định tác động dược lý tiếp theo; nó không đưa ra hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.
Sub-topics
Core questions
- Điều gì quyết định liệu một loại thuốc có liên kết với một thụ thể nhất định và liên kết mạnh đến mức nào?
- Tỷ lệ thụ thể bị chiếm giữ liên quan đến nồng độ thuốc tự do như thế nào?
- Tốc độ liên kết và phân ly định hình diễn biến thời gian và sự bền vững của một tương tác như thế nào?
- Các vị trí orthosteric và allosteric khác nhau như thế nào trong cách chúng ảnh hưởng đến hành vi của thụ thể?
- Một chất đối kháng can thiệp vào sự liên kết hoặc tác dụng của một chất chủ vận như thế nào?
Key concepts
- Ái lực
- Tính chọn lọc và đặc hiệu
- Sự chiếm giữ thụ thể
- Hằng số tốc độ liên kết và phân ly
- Hằng số phân ly cân bằng (Kd)
- Các vị trí orthosteric so với allosteric
- Chất chủ vận, chất đối kháng và chất chủ vận một phần
- Hiệu quả và hoạt tính nội tại
Key theories
- Lý thuyết chiếm giữ
- Quan điểm cổ điển cho rằng mức độ tác dụng của thuốc là một hàm của tỷ lệ thụ thể mà nó chiếm giữ, với tác dụng tối đa khi chiếm giữ hoàn toàn; sau đó được tinh chỉnh để tách liên kết (ái lực) khỏi khả năng tạo ra đáp ứng (hiệu quả).
- Mô hình hoạt động của chủ vận
- Một khung liên kết nồng độ chất chủ vận, sự chiếm giữ thụ thể và đáp ứng mô thông qua một thước đo hoạt động của hiệu quả, cho phép ước tính ái lực và hiệu quả mà không cần giả định mối quan hệ cố định giữa sự chiếm giữ và tác dụng.
Mechanisms
Một loại thuốc trước tiên phải tiếp cận đích của nó và sau đó tạo thành một phức hợp với một vị trí liên kết xác định thông qua các lực không cộng hóa trị như tương tác ion, liên kết hydro, van der Waals và tương tác kỵ nước; liên kết cộng hóa trị xảy ra đối với một số ít tác nhân và có xu hướng kéo dài. Độ bền của phức hợp tạo thành là ái lực của nó, được biểu thị bằng hằng số phân ly cân bằng, và mức độ mà một loại thuốc liên kết với vị trí dự định của nó thay vì các vị trí khác là tính chọn lọc của nó. Chỉ liên kết thôi là chưa đủ để tạo ra tác dụng: sự chiếm giữ phải được kết nối với một thay đổi cấu hình hoặc tín hiệu, và hiệu quả của sự kết nối đó phân biệt các chất chủ vận, ổn định các trạng thái hoạt động, với các chất đối kháng, chiếm giữ vị trí mà không kích hoạt nó. Khung chiếm giữ cổ điển và sự tinh chỉnh hoạt động của nó mô tả cách tỷ lệ thụ thể bị chiếm giữ ánh xạ vào quy mô của đáp ứng.
Clinical relevance
Các khái niệm trong lĩnh vực này là cơ sở để hiểu và so sánh tính chọn lọc, hiệu lực và thời gian tác dụng của thuốc, và chúng cung cấp thông tin cho việc giải thích dữ liệu liên kết và nồng độ-đáp ứng trong dược lý học. Chúng mô tả cơ sở phân tử của tác dụng thuốc ở mức độ tham chiếu và không phải là hướng dẫn để lựa chọn hoặc định liều bất kỳ liệu pháp cụ thể nào.
Evidence & guidelines
Các nguyên tắc ở đây được thiết lập thông qua dược lý học trong phòng thí nghiệm và được hệ thống hóa trong các văn bản tham khảo tiêu chuẩn hơn là thông qua các thử nghiệm lâm sàng; Liên minh Dược lý Cơ bản và Lâm sàng Quốc tế (IUPHAR) duy trì danh pháp đồng thuận cho các thụ thể và cho các thuật ngữ định lượng được sử dụng để mô tả tương tác thuốc-thụ thể.
History
Dược lý thụ thể định lượng phát triển từ ý tưởng đầu thế kỷ XX, gắn liền với Langley và Ehrlich và được A. J. Clark chính thức hóa, rằng thuốc tác động bằng cách chiếm giữ các chất tiếp nhận cụ thể tỷ lệ thuận với cân bằng tác dụng khối lượng. Sự giới thiệu hiệu quả và khái niệm thụ thể dự phòng của Stephenson năm 1956 đã tách liên kết khỏi đáp ứng, và mô hình hoạt động của Black và Leff năm 1983 đã đưa ra một cách tổng quát để ước tính ái lực và hiệu quả từ dữ liệu nồng độ-đáp ứng. Các phân tích sau này của Colquhoun đã làm rõ cách liên kết, điều hòa kênh, ái lực và hiệu quả liên quan ở cấp độ cơ chế thụ thể đơn lẻ.
Debates
- Liệu chỉ sự chiếm giữ có quyết định tác dụng không?
- Lý thuyết chiếm giữ ban đầu giả định tác dụng tỷ lệ thuận với tỷ lệ thụ thể liên kết, nhưng việc phát hiện ra các thụ thể dự phòng và các chất chủ vận một phần cho thấy rằng liên kết và khả năng tạo ra đáp ứng là khác biệt, thúc đẩy các khái niệm riêng biệt về ái lực và hiệu quả.
Key figures
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- E. J. Ariëns
- James W. Black
- David Colquhoun
Related topics
Seminal works
- stephenson-1956
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
Frequently asked questions
- Sự khác biệt giữa ái lực và hiệu quả là gì?
- Ái lực mô tả mức độ chặt chẽ của thuốc liên kết với thụ thể của nó, trong khi hiệu quả mô tả mức độ hiệu quả của thuốc đã liên kết tạo ra đáp ứng; một loại thuốc có thể liên kết mạnh nhưng tạo ra ít hoặc không có tác dụng, như với các chất đối kháng.
- Tất cả các tương tác thuốc-thụ thể có thuận nghịch không?
- Hầu hết là thuận nghịch, được giữ với nhau bằng các lực không cộng hóa trị để thuốc cuối cùng phân ly; một số ít tạo thành liên kết cộng hóa trị, mang lại tác dụng kéo dài hơn nhiều và đôi khi thực sự không thuận nghịch.