Truyền tín hiệu và Cơ chế tác dụng của thuốc

Truyền tín hiệu là chuỗi các sự kiện phân tử mà qua đó sự gắn kết của thuốc với đích tác dụng được chuyển đổi, và thường được khuếch đại, thành một đáp ứng tế bào và sinh lý. Việc tìm hiểu các con đường này giúp xác định cơ chế tác dụng của thuốc: đích tác dụng mà thuốc tương tác và cách tương tác đó được lan truyền để tạo ra hiệu ứng.

Definition

Truyền tín hiệu trong dược lý học là chuỗi các bước phân tử liên kết sự gắn kết thuốc-đích tác dụng với một đáp ứng có thể đo lường được, và cơ chế tác dụng của thuốc là đích phân tử cụ thể cùng con đường truyền tín hiệu mà qua đó thuốc tạo ra các hiệu ứng của nó.

Scope

Chủ đề này bao gồm các hệ thống truyền tín hiệu chính mà qua đó thuốc tác dụng – kênh ion cổng phối tử và kênh ion cổng điện thế, thụ thể kết cặp protein G và các chất truyền tin thứ cấp của chúng, thụ thể liên kết enzyme (kinase), và thụ thể nhân (điều hòa gen) – cùng với các khái niệm về khuếch đại, chất truyền tin thứ cấp và thang thời gian của các cơ chế khác nhau. Đây là một tài liệu tham khảo và giáo dục, không cung cấp hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Các nhóm cơ chế truyền tín hiệu chính mà qua đó thuốc tác dụng là gì?
• Một sự kiện gắn kết ban đầu được khuếch đại thành một đáp ứng tế bào lớn như thế nào?
• Chất truyền tin thứ cấp là gì và chúng đóng vai trò gì?
• Tốc độ và thời gian tác dụng khác nhau như thế nào giữa các cơ chế kênh ion, GPCR, kinase và thụ thể nhân?

Key concepts

• Kênh ion cổng phối tử và cổng điện thế
• Thụ thể kết cặp protein G (thụ thể xuyên màng bảy lần)
• Chất truyền tin thứ cấp (AMP vòng, canxi, inositol phosphat)
• Tín hiệu liên kết enzyme (thụ thể tyrosine kinase)
• Thụ thể nhân (nội bào) và điều hòa gen
• Khuếch đại tín hiệu
• Giảm nhạy cảm thụ thể và tín hiệu beta-arrestin
• Cơ chế tác dụng

Key theories

Mô hình chất truyền tin thứ cấp và khuếch đại

Sự hoạt hóa thụ thể bởi một số lượng nhỏ phân tử thuốc có thể tạo ra nhiều phân tử chất truyền tin thứ cấp nội bào (như AMP vòng, canxi hoặc inositol phosphat), tạo ra sự khuếch đại tín hiệu để sự chiếm giữ thụ thể thấp vẫn mang lại một đáp ứng đáng kể – một lý do chính khiến hiệu ứng và sự chiếm giữ không giống hệt nhau.

Mechanisms

Thuốc tác dụng thông qua một tập hợp giới hạn các cấu trúc truyền tín hiệu khác nhau về tốc độ và cơ chế. Kênh ion cổng phối tử truyền tín hiệu gắn kết thành dòng ion trong vòng vài mili giây. Thụ thể kết cặp protein G (thụ thể xuyên màng bảy lần), nhóm đích lớn nhất trong dược lý học, kết nối với các protein G dị tam phân điều hòa các enzyme và kênh hiệu ứng, tạo ra các chất truyền tin thứ cấp như AMP vòng, canxi và inositol phosphat trong vài giây; các thụ thể này cũng truyền tín hiệu thông qua và được điều hòa bởi beta-arrestin, chất trung gian cho quá trình giảm nhạy cảm và tín hiệu bổ sung. Các thụ thể liên kết enzyme, bao gồm các thụ thể tyrosine kinase, truyền tín hiệu gắn kết thành các chuỗi phosphoryl hóa trong vài phút đến vài giờ, trong khi các thụ thể nhân gắn kết với các đích nội bào để điều hòa phiên mã gen trong vài giờ đến vài ngày. Ở mỗi bước, tín hiệu có thể được khuếch đại, do đó sự chiếm giữ đích giới hạn vẫn tạo ra một đáp ứng lớn. Cơ chế tác dụng của thuốc được xác định bởi đích và con đường mà thuốc tương tác.

Clinical relevance

Việc biết cơ chế truyền tín hiệu của thuốc giải thích đặc tính và diễn biến thời gian của các hiệu ứng của nó – ví dụ tại sao một số tác dụng gần như tức thời trong khi những tác dụng khác mất hàng giờ – và là cơ sở để mô tả cơ chế tác dụng cho các nhóm thuốc. Mục này mang tính khái niệm và giáo dục, không cung cấp lời khuyên điều trị hoặc liều lượng cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Các thụ thể kết cặp protein G vẫn là nhóm đích được khai thác nhiều nhất trong khám phá thuốc, và các đánh giá về các tác nhân hướng GPCR chứng minh sự chuyển đổi liên tục của sinh học truyền tín hiệu thành các đích điều trị; danh pháp thụ thể và con đường chuẩn hóa được duy trì bởi IUPHAR.

History

Khái niệm về tín hiệu nội bào xuất hiện từ khám phá của Sutherland về AMP vòng như một chất truyền tin thứ cấp vào cuối những năm 1950 và 1960, tiếp theo là sự làm sáng tỏ của Rodbell và Gilman về protein G như các bộ truyền tín hiệu. Nghiên cứu đặc điểm và cấu trúc của Lefkowitz và Kobilka về các thụ thể kết cặp protein G đã thiết lập bức tranh phân tử về cách các thụ thể màng truyền tín hiệu, và sự công nhận sau này về tín hiệu beta-arrestin đã mở rộng khuôn khổ. Những tiến bộ này đã định hình lại cơ chế tác dụng theo các thuật ngữ phân tử, đặc hiệu theo con đường.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Earl Sutherland

Seminal works

• pierce-2002
• lefkowitz-2005
• hauser-2017

Frequently asked questions

Cơ chế tác dụng của thuốc có nghĩa là gì?

Đó là đích phân tử cụ thể mà thuốc tương tác và con đường truyền tín hiệu mà qua đó sự tương tác đó được chuyển đổi thành một hiệu ứng – ví dụ như kích hoạt một thụ thể làm tăng chất truyền tin thứ cấp, hoặc phong tỏa một kênh ion.

Tại sao một số loại thuốc tác dụng trong vài giây trong khi những loại khác mất hàng giờ?

Sự chậm trễ phản ánh cơ chế truyền tín hiệu: tín hiệu kênh ion và thụ thể kết cặp protein G tác dụng trong vòng mili giây đến vài giây, chuỗi kinase trong vài phút, và các thụ thể nhân làm thay đổi phiên mã gen trong vài giờ đến vài ngày.