Chất chủ vận, chất đối kháng và chất chủ vận một phần

Các loại thuốc gắn vào cùng một thụ thể có thể hoạt động theo những cách đối lập. Một chất chủ vận kích hoạt thụ thể và tạo ra phản ứng; một chất đối kháng gắn vào mà không kích hoạt thụ thể và ngăn chặn hoạt động của các chất chủ vận; một chất chủ vận một phần kích hoạt thụ thể nhưng chỉ có thể tạo ra phản ứng dưới mức tối đa ngay cả khi chiếm giữ hoàn toàn. Các loại này, cùng với chất chủ vận nghịch đảo, phân loại thuốc theo tác động của sự gắn kết của chúng đối với hoạt động của thụ thể.

Definition

Một chất chủ vận gắn vào và kích hoạt thụ thể để tạo ra phản ứng; một chất đối kháng gắn vào mà không kích hoạt và làm giảm tác dụng của các chất chủ vận; một chất chủ vận một phần gắn vào và kích hoạt thụ thể nhưng chỉ tạo ra hiệu ứng dưới mức tối đa; một chất chủ vận nghịch đảo làm giảm hoạt động thụ thể cấu thành (không phụ thuộc chất chủ vận) xuống dưới mức cơ bản.

Scope

Chủ đề này định nghĩa chất chủ vận hoàn toàn, một phần và nghịch đảo, và chất đối kháng cạnh tranh và không cạnh tranh, giải thích cơ sở phân tử của từng loại về ái lực và hiệu quả, và phác thảo cách chúng xuất hiện trên đường cong đáp ứng liều. Đây là một tài liệu tham khảo và mục giáo dục và không khuyến nghị các tác nhân hoặc phương pháp điều trị cụ thể.

Core questions

• Điều gì phân biệt một chất chủ vận, một chất đối kháng và một chất chủ vận một phần ở cấp độ phân tử?
• Chất đối kháng cạnh tranh và không cạnh tranh (và thuận nghịch so với không thuận nghịch) khác nhau như thế nào?
• Tại sao một chất chủ vận một phần có thể hoạt động như một chất đối kháng khi có mặt một chất chủ vận hoàn toàn?
• Chất chủ vận nghịch đảo là gì, và nó ngụ ý gì về hoạt động thụ thể cấu thành?

Key concepts

• Chất chủ vận hoàn toàn
• Chất chủ vận một phần
• Chất đối kháng (cạnh tranh và không cạnh tranh)
• Chất đối kháng thuận nghịch so với không thuận nghịch
• Chất chủ vận nghịch đảo và hoạt động cấu thành
• Phong tỏa có thể khắc phục được so với không thể khắc phục được
• Chất chủ vận thiên vị (chọn lọc chức năng)
• Phân tích Schild

Key theories

Mô hình thụ thể hai trạng thái (và mở rộng)

Các thụ thể được mô hình hóa tồn tại ở trạng thái cân bằng giữa các cấu hình không hoạt động và hoạt động; các chất chủ vận ưu tiên gắn kết và ổn định trạng thái hoạt động, các chất đối kháng gắn kết mà không làm dịch chuyển cân bằng, các chất chủ vận một phần dịch chuyển không hoàn toàn, và các chất chủ vận nghịch đảo ổn định trạng thái không hoạt động, giải thích toàn bộ phổ hiệu quả của phối tử bao gồm các tác động lên hoạt động cấu thành.

Phân loại hoạt động của chất chủ vận

Mô hình hoạt động của Black và Leff thể hiện hành vi của chất chủ vận thông qua ái lực và một thuật ngữ bộ chuyển đổi (hiệu quả), do đó chất chủ vận hoàn toàn, chất chủ vận một phần và chất đối kháng xuất hiện như một sự liên tục của các giá trị hiệu quả hơn là các loại riêng biệt cứng nhắc.

Mechanisms

Các phối tử tại một thụ thể khác nhau về hiệu quả. Một chất chủ vận hoàn toàn có hiệu quả cao và ổn định cấu hình thụ thể hoạt động, tạo ra phản ứng mô tối đa; một chất chủ vận một phần có hiệu quả trung gian và không thể tạo ra phản ứng tối đa ngay cả khi chiếm giữ hoàn toàn, do đó khi có mặt một chất chủ vận hoàn toàn, nó làm giảm hiệu ứng tổng thể và hoạt động như một chất đối kháng một phần. Một chất đối kháng cạnh tranh gắn kết thuận nghịch tại cùng một vị trí, có hiệu quả bằng không, và làm dịch chuyển đường cong nồng độ-đáp ứng của chất chủ vận sang phải một cách có thể khắc phục được (cơ sở của phân tích Schild); một chất đối kháng không cạnh tranh hoặc không thuận nghịch làm giảm phản ứng tối đa. Một chất chủ vận nghịch đảo làm giảm hoạt động của thụ thể xuống dưới mức cơ bản cấu thành. Việc công nhận chất chủ vận thiên vị (biased agonism), trong đó một phối tử kích hoạt một số con đường tín hiệu hạ nguồn (ví dụ tín hiệu G-protein so với arrestin) nhiều hơn những con đường khác, đã tinh chỉnh sự phân đôi chất chủ vận-chất đối kháng đơn giản. Các định nghĩa tiêu chuẩn của các thuật ngữ này được duy trì bởi danh pháp dược lý quốc tế.

Clinical relevance

Việc phân loại một loại thuốc là chất chủ vận, chất đối kháng, chất chủ vận một phần hoặc chất chủ vận nghịch đảo mô tả cách nó sẽ điều chỉnh hoạt động của mục tiêu của nó so với tín hiệu nội sinh - ví dụ liệu nó có bắt chước, ngăn chặn hoặc thay thế một phần cho một chất trung gian tự nhiên hay không. Mục này mang tính khái niệm và giáo dục và không cung cấp hướng dẫn về việc lựa chọn hoặc định liều các loại thuốc đó.

Evidence & guidelines

Ủy ban IUPHAR về Danh pháp Thụ thể và Phân loại Thuốc định nghĩa chất chủ vận, chất chủ vận một phần, chất chủ vận nghịch đảo và chất đối kháng cũng như các ký hiệu được sử dụng trong phân tích hiệu lực chất đối kháng (chẳng hạn như pA2), cung cấp thuật ngữ tiêu chuẩn để phân loại tác dụng của thuốc tại các thụ thể.

History

Ariens (hoạt tính nội tại) và Stephenson (hiệu quả) vào những năm 1950 đã cung cấp cơ sở khái niệm để phân biệt chất chủ vận hoàn toàn với chất chủ vận một phần và với chất đối kháng. Schild đã phát triển phân tích định lượng về chất đối kháng cạnh tranh, và công trình của Black về chất đối kháng thụ thể đã chứng minh tầm quan trọng điều trị của việc phong tỏa chọn lọc. Việc phát hiện sau này về hoạt động thụ thể cấu thành đã giới thiệu chất chủ vận nghịch đảo, và các nghiên cứu về tín hiệu phụ thuộc arrestin của Lefkowitz và các đồng nghiệp đã thiết lập chất chủ vận thiên vị như một sự tinh chỉnh hơn nữa của phân loại.

Debates

Chất chủ vận thiên vị có thực tế và hữu ích đến mức nào?

Các phối tử có thể ưu tiên tham gia vào một số con đường hạ nguồn hơn những con đường khác tại cùng một thụ thể, cho thấy một con đường để tách các hiệu ứng mong muốn khỏi các hiệu ứng không mong muốn, nhưng việc định lượng độ lệch một cách mạnh mẽ và chuyển nó thành các kết quả có thể dự đoán được vẫn còn gây tranh cãi về mặt phương pháp luận.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Làm thế nào một chất chủ vận một phần cũng có thể hoạt động như một chất đối kháng?

Bởi vì nó chiếm giữ các thụ thể nhưng chỉ tạo ra hiệu ứng dưới mức tối đa, một chất chủ vận một phần cạnh tranh với một chất chủ vận hoàn toàn cho cùng một vị trí; khi có mặt chất chủ vận hoàn toàn, nó làm giảm phản ứng tổng thể, do đó nó hoạt động chức năng như một chất đối kháng trong khi vẫn tạo ra một số hiệu ứng riêng.

Chất chủ vận nghịch đảo là gì?

Một chất chủ vận nghịch đảo gắn vào một thụ thể có một số hoạt động cơ bản (cấu thành) và làm giảm hoạt động đó xuống dưới mức nghỉ của nó, tạo ra một hiệu ứng ngược chiều với một chất chủ vận thay vì chỉ đơn thuần ngăn chặn hoạt động của chất chủ vận.