Chuyển hóa và Hoạt hóa sinh học Xenobiotic

Chuyển hóa xenobiotic là quá trình xử lý hóa học của cơ thể đối với các chất lạ, biến đổi chúng để có thể đào thải. Hầu hết các trường hợp, quá trình này bảo vệ cơ thể bằng cách chuyển đổi các tác nhân ưa lipid thành các dạng hòa tan trong nước dễ dàng bài tiết. Tuy nhiên, bộ máy enzyme tương tự cũng có thể làm điều ngược lại: hoạt hóa sinh học chuyển đổi một hợp chất tương đối trơ thành một chất chuyển hóa có hoạt tính hóa học, gây tổn thương các phân tử tế bào. Do đó, chuyển hóa là một con dao hai lưỡi, và việc một tác nhân được giải độc hay trở nên độc hại hơn thường quyết định mức độ nguy hiểm tổng thể của nó.

Definition

Chuyển hóa xenobiotic là quá trình biến đổi sinh học bằng enzyme của các hóa chất lạ thành các dẫn xuất dễ bài tiết hơn; hoạt hóa sinh học là một tập hợp con của các phản ứng này, chuyển đổi một hợp chất ban đầu thành một chất chuyển hóa có hoạt tính hóa học cao hơn và có khả năng độc hại hơn.

Scope

Mục này bao gồm việc tổ chức quá trình biến đổi sinh học thành các phản ứng chức năng hóa (pha I) và liên hợp (pha II), vai trò trung tâm của các enzyme cytochrome P450, khái niệm hoạt hóa sinh học và các chất trung gian phản ứng, cũng như các cơ chế phòng vệ tế bào và con đường giải độc chống lại chúng. Nó xem xét chuyển hóa xenobiotic như một chủ đề độc chất học cơ chế và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng hoặc liều lượng cho bất kỳ tác nhân cụ thể nào.

Core questions

• Cơ thể biến đổi hóa học các chất lạ để đào thải như thế nào?
• Điều gì phân biệt phản ứng pha I (chức năng hóa) với phản ứng pha II (liên hợp)?
• Tại sao quá trình chuyển hóa có thể làm tăng chứ không phải giảm độc tính của một tác nhân?
• Các chất chuyển hóa phản ứng gây tổn thương tế bào như thế nào, và những cơ chế phòng vệ nào chống lại chúng?
• Sự biến đổi trong các enzyme chuyển hóa ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với độc tính như thế nào?

Key concepts

• Phản ứng pha I (chức năng hóa)
• Phản ứng pha II (liên hợp)
• Enzyme Cytochrome P450
• Hoạt hóa sinh học so với giải độc
• Các chất chuyển hóa phản ứng
• Liên kết cộng hóa trị với các đại phân tử
• Glutathione và các cơ chế phòng vệ tế bào
• Đa hình enzyme và tính nhạy cảm

Key theories

Hoạt hóa sinh học và giả thuyết chất chuyển hóa phản ứng

Nhiều độc tính hóa học và độc tính của thuốc không bắt nguồn từ hợp chất ban đầu mà từ các chất chuyển hóa phản ứng được tạo ra trong quá trình biến đổi sinh học, chúng liên kết cộng hóa trị với protein, DNA hoặc lipid và gây ra tổn thương tế bào hoặc phản ứng miễn dịch.

Mechanisms

Biến đổi sinh học thường được chia thành các phản ứng pha I, đưa vào hoặc làm lộ ra các nhóm chức năng, thường thông qua quá trình oxy hóa bởi họ enzyme cytochrome P450, và các phản ứng pha II, liên hợp tác nhân hoặc sản phẩm pha I của nó với các phân tử nội sinh như glutathione, sulfat hoặc axit glucuronic để tăng khả năng hòa tan trong nước và thúc đẩy bài tiết. Các enzyme cytochrome P450 đóng vai trò trung tâm trong cả quá trình giải độc và hoạt hóa sinh học: trong quá trình oxy hóa một cơ chất, chúng có thể tạo ra một chất trung gian ái điện tử hoặc gốc tự do mà thay vì được liên hợp an toàn, lại liên kết cộng hóa trị với protein, DNA hoặc lipid của tế bào, gây ra tổn thương (Guengerich, 2008). Các chất chuyển hóa phản ứng là một cơ chế được công nhận gây độc tính cơ quan do thuốc, đặc biệt là ở gan, nơi tiếp xúc với các chất trung gian như vậy cao, và các cơ chế phòng vệ tế bào như liên hợp glutathione thường trung hòa chúng cho đến khi chúng bị quá tải (Williams & Park, 2002; Park et al., 2005). Sự biến đổi di truyền và mắc phải trong các enzyme chuyển hóa làm thay đổi sự cân bằng giữa giải độc và hoạt hóa sinh học và giúp giải thích sự khác biệt cá nhân về tính nhạy cảm.

Clinical relevance

Hiểu biết về hoạt hóa sinh học giải thích tại sao độc tính có thể phụ thuộc vào cách một tác nhân được chuyển hóa chứ không chỉ riêng hợp chất ban đầu, và tại sao sự biến đổi chuyển hóa là cơ sở cho sự khác biệt về tính nhạy cảm. Nó hỗ trợ đánh giá phê bình các bằng chứng độc chất học cơ chế và an toàn thuốc; nó mô tả cách chuyển hóa định hình độc tính và không phải là cơ sở để chẩn đoán, định liều hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết cơ chế về hệ thống cytochrome P450 trong độc tính hóa học được Guengerich (2008) tổng quan, và vai trò của các chất chuyển hóa phản ứng trong các tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt là độc tính trên gan, được Williams và Park (2002) và Park et al. (2005) tổng hợp. Các văn bản tham khảo tiêu chuẩn như Casarett and Doull's Toxicology củng cố khuôn khổ pha I và pha II cũng như sự cân bằng giải độc-hoạt hóa sinh học.

History

Việc nhận ra rằng cơ thể biến đổi hóa học các chất lạ có từ các nghiên cứu ban đầu về biến đổi sinh học, và việc khám phá và mô tả các enzyme cytochrome P450 trong thế kỷ XX đã tiết lộ bộ máy trung tâm của quá trình chuyển hóa oxy hóa. Sự hiểu biết rằng chính các enzyme này có thể tạo ra các chất trung gian phản ứng đã định hình lại nhiều độc tính như là sản phẩm của hoạt hóa sinh học chứ không phải của hợp chất ban đầu, một quan điểm được củng cố trong các tổng quan về cytochrome P450 trong độc chất học hóa học (Guengerich, 2008) và về các chất chuyển hóa phản ứng trong các phản ứng thuốc có hại (Williams & Park, 2002; Park et al., 2005).

Debates

Khả năng dự đoán của sự hình thành chất chuyển hóa phản ứng đối với độc tính thực tế là bao nhiêu?

Mặc dù các chất chuyển hóa phản ứng có liên quan chặt chẽ đến nhiều độc tính, không phải mọi hợp chất tạo ra chúng đều gây hại; mức độ quan trọng của việc sàng lọc chất chuyển hóa phản ứng trong việc dự đoán độc tính vẫn còn đang được tranh luận.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• B. Kevin Park
• Dominic P. Williams

Seminal works

• guengerich-2008
• park-2005
• williams-2002

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa giải độc và hoạt hóa sinh học là gì?

Giải độc là quá trình chuyển hóa làm cho một chất lạ ít gây hại hơn và dễ bài tiết hơn, trong khi hoạt hóa sinh học là quá trình chuyển hóa biến một chất thành một chất chuyển hóa có hoạt tính hóa học cao hơn, có khả năng độc hại hơn. Các hệ thống enzyme tương tự có thể thực hiện cả hai, tùy thuộc vào hóa chất.

Tại sao các chất chuyển hóa phản ứng lại quan trọng trong độc chất học?

Các chất chuyển hóa phản ứng có thể liên kết cộng hóa trị với protein, DNA hoặc lipid của tế bào và gây ra tổn thương hoặc phản ứng miễn dịch, do đó độc tính có thể do chất chuyển hóa gây ra chứ không phải do hợp chất ban đầu. Đây là một cơ chế được công nhận gây tổn thương cơ quan do thuốc, đặc biệt là ở gan.