Tín hiệu điểm kiểm soát chu kỳ tế bào và quá trình Apoptosis
Lĩnh vực này bao gồm các mạng lưới tín hiệu điều chỉnh việc một tế bào phân chia, tạm dừng, tự sửa chữa hay chết đi. Các điểm kiểm soát chu kỳ tế bào giám sát tính toàn vẹn của bộ gen và điều kiện tăng trưởng, đồng thời ngăn chặn sự tiến triển khi có vấn đề. Trong khi đó, quá trình apoptosis cung cấp một chương trình tự hủy tế bào có trật tự khi tổn thương không thể sửa chữa hoặc tế bào không còn cần thiết. Cùng nhau, các con đường này duy trì cân bằng nội môi mô, và sự thất bại của chúng là một chủ đề lặp lại trong bệnh ung thư và các bệnh thoái hóa.
Definition
Tín hiệu điểm kiểm soát chu kỳ tế bào và quá trình apoptosis cùng nhau mô tả các mạch điều khiển phân tử tích hợp các tín hiệu về tính toàn vẹn của DNA, sự tăng trưởng và căng thẳng để quyết định giữa sự tăng sinh tiếp tục, ngừng chu kỳ tế bào để sửa chữa và chết tế bào theo chương trình.
Scope
Lĩnh vực này định hướng người đọc qua hai hệ thống quyết định liên kết: các con đường giám sát làm ngừng chu kỳ tế bào (phản ứng tổn thương DNA và các kinase điểm kiểm soát, cùng với bộ máy cyclin-CDK mà chúng điều chỉnh) và các chương trình chết tế bào loại bỏ tế bào (apoptosis qua thụ thể chết và ty thể, được thực hiện bởi caspase và được kiểm soát bởi họ BCL-2). Đây là một tổng quan mang tính giáo dục tham khảo, chỉ ra các mục chủ đề chi tiết hơn thay vì xử lý cặn kẽ bất kỳ cơ chế đơn lẻ nào.
Sub-topics
Core questions
- Làm thế nào một tế bào cảm nhận được tổn thương hoặc căng thẳng và chuyển đổi nó thành việc ngừng phân chia?
- Những công tắc phân tử nào khiến một tế bào phải chết thay vì sửa chữa và tiếp tục?
- Chu kỳ tế bào và bộ máy apoptosis được kết nối như thế nào để sự tăng sinh và chết tế bào được cân bằng?
- Tại sao sự gián đoạn các con đường này lại thúc đẩy ung thư và kháng trị liệu?
Key concepts
- Các điểm kiểm soát chu kỳ tế bào (G1/S, intra-S, G2/M)
- Phản ứng tổn thương DNA
- Cyclin và kinase phụ thuộc cyclin
- Apoptosis nội sinh (ty thể) và ngoại sinh (thụ thể chết)
- Thác caspase
- Sự cân bằng của họ BCL-2 giữa các protein tiền và chống apoptosis
- p53 là một trung tâm liên kết sự ngừng lại, sửa chữa và chết tế bào
- Mất kiểm soát điểm kiểm soát và apoptosis như một dấu hiệu của ung thư
Mechanisms
Tín hiệu điểm kiểm soát bắt đầu khi các cảm biến phát hiện các vấn đề như đứt gãy DNA hoặc sao chép không hoàn chỉnh và kích hoạt các kinase đỉnh truyền tín hiệu đến các kinase thực hiện, từ đó ức chế các phức hợp cyclin-CDK điều khiển sự tiến triển của chu kỳ tế bào, gây ra sự ngừng lại trong khi cố gắng sửa chữa (Elledge, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). Khi tổn thương không thể được giải quyết, cùng một mạch giám sát có thể đẩy tế bào đến quá trình apoptosis, thường thông qua gen ức chế khối u p53. Bản thân quá trình apoptosis diễn ra thông qua hai con đường hội tụ: một con đường ngoại sinh được kích hoạt ở bề mặt tế bào và một con đường nội sinh được điều khiển ở ty thể bởi họ BCL-2, cả hai đều kích hoạt các caspase phân hủy tế bào một cách có kiểm soát (Hengartner, 2000). Sự kết nối giữa kiểm soát tăng sinh và kiểm soát chết tế bào có nghĩa là sự mất đi của một trong hai hệ thống sẽ loại bỏ một rào cản đối với sự tăng trưởng không kiểm soát (Hanahan & Weinberg, 2011).
Clinical relevance
Tín hiệu điểm kiểm soát và tín hiệu apoptosis bị lỗi là nguyên nhân cơ bản của sự bất ổn định bộ gen và lợi thế sống sót đặc trưng của nhiều bệnh ung thư, và các con đường này là cơ sở khái niệm để hiểu cách các liệu pháp gây tổn thương DNA và liệu pháp nhắm mục tiêu hoạt động và cách kháng thuốc phát sinh (Hanahan & Weinberg, 2011). Mục này mô tả các cơ chế liên quan đến sinh học bệnh tật và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.
Evidence & guidelines
Kiến thức trong lĩnh vực này dựa trên hàng thập kỷ nghiên cứu sinh học phân tử và tế bào được củng cố trong các bài đánh giá có ảnh hưởng (Elledge, 1996; Hengartner, 2000; Malumbres & Barbacid, 2009) và được tổng hợp trong khuôn khổ rộng hơn của sinh học ung thư (Hanahan & Weinberg, 2011). Đây là tài liệu tham khảo cơ chế chứ không phải hướng dẫn thực hành lâm sàng.
History
Sự hiểu biết về các con đường này phát triển từ việc phân tích di truyền chu kỳ phân chia tế bào và sự khám phá ra các cyclin và kinase phụ thuộc cyclin, sự công nhận apoptosis là một quá trình chết được lập trình di truyền khác biệt với hoại tử, và việc xác định các kiểm soát điểm kiểm soát liên kết hai quá trình này. Các bài đánh giá từ những năm 1990 và 2000 đã tích hợp các khía cạnh này và đặt các khiếm khuyết trong tín hiệu điểm kiểm soát và apoptosis vào trung tâm của sinh học ung thư (Elledge, 1996; Hengartner, 2000; Hanahan & Weinberg, 2011).
Key figures
- Stephen J. Elledge
- Robert A. Weinberg
- Douglas Hanahan
- Marcos Malumbres
- Mariano Barbacid
Related topics
Seminal works
- elledge-1996
- hengartner-2000
- hanahan-weinberg-2011
Frequently asked questions
- Chu kỳ tế bào và apoptosis được kết nối như thế nào?
- Tín hiệu điểm kiểm soát có thể tạm dừng chu kỳ tế bào để cho phép sửa chữa hoặc, khi tổn thương không thể sửa chữa, chuyển hướng tế bào đến quá trình apoptosis, do đó cùng một bộ máy giám sát ảnh hưởng đến việc tế bào có phân chia hay chết đi.
- Tại sao các con đường này lại là trung tâm của bệnh ung thư?
- Các tế bào ung thư thường vô hiệu hóa các kiểm soát điểm kiểm soát và apoptosis, điều này cho phép chúng chịu đựng tổn thương bộ gen và chống lại các tín hiệu chết tế bào; mất đi các biện pháp bảo vệ này là một dấu hiệu lặp lại của bệnh ác tính.