Biến thể số lượng bản sao và liều lượng gen

Bộ gen không chỉ khác nhau ở từng nucleotide mà còn ở số lượng bản sao của một đoạn mà chúng chứa. Biến thể số lượng bản sao (CNV) — sự mất đoạn và lặp đoạn của các đoạn DNA, thường bao gồm toàn bộ gen — làm thay đổi liều lượng gen, tức là số lượng bản sao chức năng của một gen. Bởi vì số lượng sản phẩm của một gen có thể quan trọng như trình tự của nó, những thay đổi về liều lượng là một trục quan trọng của biến thể bộ gen và bệnh tật.

Definition

Biến thể số lượng bản sao là sự tăng (lặp đoạn) hoặc mất (mất đoạn) các đoạn DNA sao cho số lượng bản sao khác nhau giữa các bộ gen; liều lượng gen là số lượng bản sao chức năng của một gen, ảnh hưởng đến lượng sản phẩm của nó được tạo ra.

Scope

Chủ đề này bao gồm biến thể số lượng bản sao như một thay đổi cấu trúc đối với bộ gen và khái niệm liều lượng gen mà nó ảnh hưởng, bao gồm cách CNV được phát hiện và tại sao tính nhạy cảm với liều lượng khiến một số gen dễ bị thay đổi số lượng bản sao. Đây là tài liệu tham khảo và giáo dục, mô tả các mối liên hệ với bệnh tật một cách tổng quát hơn là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Biến thể số lượng bản sao là gì và nó khác với đột biến điểm như thế nào?
• Thay đổi số lượng bản sao gen làm thay đổi liều lượng gen và kiểu hình như thế nào?
• Những gen nào nhạy cảm với thay đổi liều lượng?
• Biến thể số lượng bản sao được phát hiện trên toàn bộ bộ gen như thế nào?

Key concepts

• Biến thể số lượng bản sao (CNV)
• Mất đoạn và lặp đoạn
• Liều lượng gen
• Tính nhạy cảm với liều lượng (thiếu hụt đơn bội và nhạy cảm với ba bản sao)
• Biến thể cấu trúc
• Đa hình số lượng bản sao
• Rối loạn bộ gen

Mechanisms

Một CNV phát sinh khi một đoạn DNA bị lặp đoạn hoặc mất đoạn, điển hình là thông qua tái tổ hợp giữa các trình tự tương tự, do đó một bộ gen mang nhiều hơn hoặc ít hơn các bản sao của các gen trong đoạn đó. Thay đổi số lượng bản sao làm thay đổi liều lượng gen: với ít bản sao hơn, tế bào có thể tạo ra quá ít sản phẩm (có liên quan khi một bản sao hoạt động duy nhất không đủ, tức là nhạy cảm với liều lượng), và với các bản sao bổ sung, nó có thể tạo ra quá nhiều. Đối với các gen nhạy cảm với liều lượng, những thay đổi định lượng này có thể đủ để làm thay đổi kiểu hình mặc dù trình tự mã hóa của gen không thay đổi. CNV được xác định trên toàn bộ bộ gen bằng cách so sánh độ sâu hoặc cường độ trình tự trên các bộ gen để phát hiện các vùng có số lượng bất thường.

Clinical relevance

Các biến thể số lượng bản sao góp phần vào một loạt các rối loạn bộ gen, và việc đánh giá xem một mất đoạn hoặc lặp đoạn có chồng lấn với một gen nhạy cảm với liều lượng hay không là một phần của việc giải thích biến thể cấu trúc. Chủ đề này mô tả các khái niệm cấu trúc và liều lượng đằng sau việc giải thích đó để tham khảo và giáo dục; nó không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Các khảo sát bộ gen người cho thấy biến thể số lượng bản sao là phổ biến: mỗi bộ gen mang nhiều CNV, và tổng thể chúng chiếm một phần đáng kể các cặp bazơ khác nhau giữa các cá thể — tương đương hoặc vượt quá sự khác biệt nucleotide đơn lẻ trong tổng trình tự bị ảnh hưởng — làm cho biến thể liều lượng trở thành một đặc điểm phổ biến của sự đa dạng di truyền bình thường của con người.

Evidence & guidelines

Việc nhận ra rằng đa hình số lượng bản sao phổ biến trong các bộ gen khỏe mạnh đến từ các khảo sát dựa trên microarray, và các phương pháp phát hiện và định kiểu biến thể cấu trúc, bao gồm CNV, đã được hệ thống hóa trong kỷ nguyên giải trình tự; những điều này cung cấp cơ sở tham chiếu về cách số lượng bản sao được đo lường và giải thích.

History

Cho đến đầu những năm 2000, biến thể di truyền chủ yếu được định hình theo các nucleotide đơn lẻ. Các khảo sát microarray sau đó đã tiết lộ rằng các lặp đoạn và mất đoạn lớn là phổ biến ngay cả ở những người khỏe mạnh, thiết lập biến thể số lượng bản sao như một loại biến thể bộ gen chính; giải trình tự sau đó đã tinh chỉnh việc phát hiện và liên kết các thay đổi liều lượng cụ thể với các rối loạn bộ gen.

Key figures

• Jonathan Sebat
• Michael Wigler
• Evan Eichler

Seminal works

• sebat-2004
• alkan-2011

Frequently asked questions

Biến thể số lượng bản sao khác với đột biến một chữ cái như thế nào?

Đột biến điểm làm thay đổi một bazơ trong một gen, trong khi biến thể số lượng bản sao làm lặp đoạn hoặc mất đoạn toàn bộ một đoạn DNA, làm thay đổi số lượng bản sao của một hoặc nhiều gen hiện diện thay vì làm thay đổi một vị trí duy nhất.

Tại sao số lượng bản sao gen lại quan trọng?

Đối với các gen nhạy cảm với liều lượng, lượng sản phẩm được tạo ra là quan trọng; quá ít bản sao có thể tạo ra quá ít và các bản sao bổ sung quá nhiều, do đó sự thay đổi liều lượng gen có thể ảnh hưởng đến kiểu hình ngay cả khi trình tự của mỗi bản sao là bình thường.