Thuốc kháng nấm Azole

Các azole là nhóm thuốc kháng nấm lớn nhất và được sử dụng rộng rãi nhất, được đặt tên theo vòng năm cạnh chứa nitơ ở trung tâm cấu trúc của chúng. Chúng hoạt động bằng cách ngăn chặn quá trình tổng hợp ergosterol, sterol màng nấm, và bao gồm cả các imidazole dùng tại chỗ và các triazole toàn thân, vốn là nền tảng của phần lớn liệu pháp kháng nấm hiện đại.

Definition

Thuốc kháng nấm azole là các tác nhân tổng hợp chứa vòng azole ức chế enzyme lanosterol 14-alpha-demethylase (CYP51, được mã hóa bởi ERG11) của nấm, từ đó ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp ergosterol và phá vỡ màng tế bào nấm; chúng được chia thành imidazole (hai nitơ vòng) và triazole (ba).

Scope

Mục này bao gồm hóa học định nghĩa nhóm (imidazole so với triazole), cơ chế chung của việc ức chế tổng hợp ergosterol, phổ rộng của các triazole toàn thân, và các con đường chính mà nấm trở nên kháng azole. Đây là mô tả tham khảo về nhóm và không phải là hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Việc ức chế một enzyme trong con đường ergosterol làm suy yếu nấm như thế nào?
• Điều gì phân biệt imidazole với triazole về phổ tác dụng và cách sử dụng?
• Nấm có được khả năng kháng azole bằng những cơ chế nào?
• Tại sao tương tác thuốc là một chủ đề lặp lại với các triazole?

Key concepts

• Ức chế Lanosterol 14-alpha-demethylase (CYP51 / ERG11)
• Suy giảm Ergosterol và tích tụ sterol độc hại
• Imidazole so với triazole
• Hoạt tính kìm nấm chống lại nấm men
• Đột biến và biểu hiện quá mức ERG11
• Kháng thuốc qua trung gian bơm đẩy
• Tương tác thuốc Cytochrome-P450

Mechanisms

Azole liên kết với sắt heme của lanosterol 14-alpha-demethylase (CYP51), enzyme khử methyl lanosterol trên con đường tạo ergosterol. Ức chế enzyme này làm cạn kiệt ergosterol và dẫn đến sự tích tụ các sterol bị methyl hóa bất thường, độc hại, làm mất ổn định màng nấm; đối với hầu hết các loại nấm men, hiệu quả là kìm nấm. Các triazole (fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, isavuconazole) chọn lọc hơn đối với enzyme của nấm so với enzyme của người so với các imidazole cũ hơn, điều này mở rộng việc sử dụng toàn thân của chúng. Kháng thuốc chủ yếu phát sinh thông qua các đột biến điểm trong ERG11 làm giảm liên kết thuốc, biểu hiện quá mức ERG11, và điều hòa tăng cường các chất vận chuyển đẩy thuốc ra ngoài, như được Sheehan và cộng sự (1999) và Ghannoum và Rice (1999) trình bày chi tiết.

Clinical relevance

Các triazole là tác nhân trung tâm trong việc quản lý bệnh nấm candida và bệnh aspergillosis, và tính nhạy cảm với azole là một cân nhắc thường xuyên trong việc giải thích các bệnh nhiễm nấm (Patterson et al., 2016). Tương tác của chúng với hệ thống cytochrome-P450 cũng khiến chúng trở thành một chủ đề thường xuyên trong dược lý học. Mục này mô tả cách thức hoạt động của nhóm và cách kháng thuốc xuất hiện; nó không phải là cơ sở để lựa chọn hoặc định liều điều trị cho một cá nhân.

Epidemiology

Kháng azole là một vấn đề ngày càng mở rộng. Kháng azole mắc phải ở Aspergillus fumigatus — một phần do tiếp xúc với thuốc diệt nấm azole trong nông nghiệp — đã được báo cáo ở nhiều quốc gia và làm phức tạp việc điều trị bệnh aspergillosis xâm lấn (Lestrade et al., 2019). Các loài Candida kháng azole và vốn ít nhạy cảm hơn cũng là một thách thức lâm sàng ngày càng tăng.

History

Các imidazole xuất hiện vào cuối những năm 1960 và 1970 chủ yếu dưới dạng thuốc dùng tại chỗ, và việc giới thiệu triazole toàn thân fluconazole vào cuối những năm 1980 đã thay đổi liệu pháp kháng nấm bằng cách cung cấp một loại thuốc có thể dùng đường uống, tương đối an toàn. Các triazole kế tiếp đã mở rộng phổ tác dụng sang nấm mốc, và sự củng cố cơ chế và dược lý của nhóm bởi Sheehan, Hitchcock và Sibley (1999) đã tóm tắt sự trưởng thành nhanh chóng của nó.

Debates

Việc sử dụng thuốc diệt nấm trong môi trường ảnh hưởng đến mức độ kháng azole lâm sàng như thế nào?

Aspergillus fumigatus kháng azole có thể phát sinh ở cả bệnh nhân được điều trị và trong môi trường thông qua việc tiếp xúc với thuốc diệt nấm azole trong nông nghiệp; đóng góp tương đối của con đường môi trường này, và cách nó nên định hình việc quản lý, là một câu hỏi đang được nghiên cứu.

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa imidazole và triazole là gì?

Cả hai đều là azole, nhưng imidazole có hai nguyên tử nitơ trong vòng azole và triazole có ba. Triazole thường chọn lọc hơn đối với enzyme đích của nấm và là thành viên chính của nhóm được sử dụng toàn thân, trong khi nhiều imidazole được sử dụng tại chỗ.

Azole có tác dụng diệt nấm hay kìm nấm?

Đối với hầu hết các loại nấm men, azole có tác dụng kìm nấm — chúng ức chế sự phát triển hơn là nhanh chóng tiêu diệt sinh vật — đây là một lý do tại sao kháng thuốc và sự tồn tại có thể phát triển trong quá trình sử dụng kéo dài.